严同

成都市第三人民医院肥胖与代谢性疾病中心，成都 610031

1 氟伐他汀的代谢通路

氟伐他汀是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，用于治疗高胆固醇血症（Hypercholesterolemia）。它是两种对映异构体的外消旋混合物，其中3R，5S-氟伐他汀的活性是3S，5R-氟伐他汀的30倍［1］。肝摄取转运通常是系统清除药物速率的决定性程序。因此，预测摄取清除率和确定单个转运体对肝脏整体摄取的贡献的能力对于评估与药物-药物相互作用和药物遗传学相关的潜在药动学和药效学变异性至关重要。氟伐他汀主要通过细胞色素P450酶2C9亚型（CYP2C9）进行最主要的代谢［2,3］。此外，氟伐他汀也通过CYP3A4、CYP2C8代谢，也可能包括CYP2D6和CYP1A1两个代谢途径［2］。

1.1 氟伐他汀与CYP2C9细胞色素P450蛋白是单加氧酶，可催化涉及药物代谢和胆固醇、类固醇和其他脂质合成的许多反应。该蛋白定位于内质网，其表达由糖皮质激素和一些药理学试剂诱导。该酶参与了目前使用的大约一半药物的代谢，包括对乙酰氨基酚、可待因、环孢菌素A、红霉素和氯喹等。该酶还代谢某些类固醇和致癌物。CYP2C9基因编码酶为细胞色素P450超家族的成员。

他汀类药物在人体内的主要代谢途径不同，氟伐他汀主要由CYP2C9通过肝转化而代谢，由于氟伐他汀通过CYP2C9的特定代谢途径，与其他HMG-CoA还原酶抑制剂相比，氟伐他汀仅轻度易受药物相互作用的不良影响，并且不易发生药代动力学相互作用［3］。更重要的是，已显示出化学抑制特定CYP亚型的酶活性可提高相应他汀类药物活性形式的血浆浓度［3］。以活性形式口服的氟伐他汀约有60%通过细胞色素P450代谢为无活性形式。体内研究表明，CYP2C9同工型的相对贡献超过80%［4］。CYP2C9专门生成2种主要代谢物-6-羟基和N-去异丙基氟伐他汀，而第三个已知的代谢物-5-羟基氟伐他汀是通过涉及CYP2C9、CYP3A4、CYP2C8和CYP2D6的多种途径形成的。

1.2 氟伐他汀与CYP3A4氟伐他汀的降血脂功效不依赖于CYP3A4途径，CYP3A4是个体对其他他汀类药物（辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀）反应差异的遗传决定因素。CYP3A4基因编码酶也为细胞色素P450超家族的成员，该基因是染色体7q21.1上细胞色素P450基因簇的一部分。动物实验显示，氟伐他汀可抑制CYP3A4活性，且呈浓度依赖性。氟伐他汀可进而抑制CYP3A4介导的雷格列奈在小肠或肝脏中的代谢，因此，同时使用雷格列奈和氟伐他汀可能需要密切监测潜在的药物相互作用［5］。

2 氟伐他汀为多种药物转运蛋白的底物

氟伐他汀还是几种药物转运蛋白的底物，包括有机阴离子转运多肽（Organic Anion Transporting Polypeptides,OATP）1B1、1B3、2B1，乳腺癌抗性蛋白（Breast Cancer Resistance Protein），多 药耐药相关蛋白（Multidrug Resistance-associated Protein）［2］，和钠依赖性牛磺胆酸盐共转运多肽（Sodium-dependent Taurocholate Cotransporting Polypeptide,NTCP）［6-10］。

2.1 氟伐他汀与OATP1B1他汀类药物显著降低低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）水平（≤50%）与大幅度降低心血管风险有关，但由于潜在不良反应的增加而使其临床应用受到限制。SLCO1B1基因编码的OATP1b1是细胞摄取他汀类药物的主要转运体，尤其是氟伐他汀。SLCO1B1基因变异可能影响氟伐他汀等他汀类药物的生物利用度，因而可能影响其药物疗效和潜在的不良反应。Philippe Couvert等人的研究证实了OATP1B1与氟伐他汀的药理作用和药效有关，由c463C＞A多态性的存在所区别的常见*14等位基因与氟伐他汀降脂效果增强有关。其中，由于连锁不平衡，除了野生型等位基因（*1a）外，研究者只检测到SLCO1B1的4个等位基因（*1b、*5、*14和*15）。C463A基因型与对应于*14等位基因的c.388G显著相关（P=0.005），与治疗后的平均LDL-C值显著相关（P=0.000 5）。与杂合子C/A患者（-36.2%，126 mg/d1，n=111）和纯合子A/A（-41%，115 mg/d1；n=15）相比，纯合子C/A基因型294例（n=294）LDL-C降低较少，治疗后LDL-C水平（-31.5%，138 mg/dl）明显升高（P＜0.01）［11］。

2.2 氟伐他汀与NTCPYi-an Bi等［12］的研究利用基因转染的细胞模型，研究了氟伐他汀等他汀类药物与NTCP的相互作用。此外，还利用体外肝细胞模型评估了NTCP的摄取清除率和NTCP对肝脏整体摄取的贡献。然后利用靶向蛋白组学定量方法检测NTCP蛋白的表达，以证实NTCP在肝细胞悬液和培养模型中的表达及其稳定性。结果发现，NTCP介导的摄取对氟伐他汀等三种他汀类药物的肝细胞主动摄取均有显著的促进作用。然而，NTCP介导的摄取对整个主动肝摄取的贡献是复合依赖性的，从24%～45%不等［12］。Rick Greupink等［13］研究表明，氟伐他汀确实是一种NTCP底物，是一种有效的NTC竞争性抑制剂。然而，随后的研究表明，在临床相关的血浆浓度下，NTCP对人肝细胞的整体蓄积贡献很小。因此，在正常情况下，NTCP介导的药物摄取似乎不是一个重要的肝细胞摄取途径。

3 氟伐他汀药代动力学与基因多态性

氟伐他汀的药代动力学存在较高的个体差异。功能降低的CYP2C9*3（c.1075A＞C,p.Ile359Leu,rs1057910）等位基因与两种氟伐他汀对映体的血浆浓度显著升高有关［14］。此外，功能降低的ABCG2c.421C＞A（p.Gln141Lys,rs2231142）变 异与消旋氟伐他汀的血浆浓度显著升高相关［15］。另一方面，功能降低的SLCO1B1 c.521T＞C（p.Val174Ala，rs4149056）变体和ABCB1 c.1236T-c.2677T-c.3435T单倍型未影响氟伐他汀药代动力学［16,17］。

以往研究未评估多种基因变异对氟伐他汀药代动力学的综合影响，Päivi Hirvensalo等［18］研究通过对200名健康志愿者口服40 mg外消旋氟伐他汀后确定了3R，5S-氟伐他汀和3S，5R-氟伐他汀的药代动力学，研究者还使用大规模平行测序技术对379个药代动力学基因进行了完整测序。研究发现，在200名健康志愿者中，血浆浓度-时间曲线下3R，5S-氟伐他汀和3S，5R-氟伐他汀从0 h到无穷大（AUC0-∞）的变化分别为16倍和19倍。CYP2C9基因上游的一个单核苷酸变异（SNV）rs77760615与这两种氟伐他汀对映体的药代动力学之间存在最强的关联。每多一个变异等位基因的拷贝，3R,5S-氟伐他汀的AUC0-∞增加70%（P=2.16×10-10），而3S,5R-氟伐他汀的AUC0-∞增加89%（P=2.93×10-11）。在对该变体进行调整后，一个内含子SLCO1B1变体rs58310495上，每多一个变异等位基因的拷贝，3R,5S-氟伐他汀的AUC0-∞增 加34%（P=3.07×10-10）。在3S，5R-氟伐他汀的AUC0-∞方面，没有其他变异在统计学上显著相关。研究中的遗传变异对氟伐他汀对映体的血浆峰值浓度（Cmax）或消除半衰期（t½）均无明显影响。

4 总结与展望

与其他他汀类药物（辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀等）在人体内的主要代谢途径不同，氟伐他汀主要由CYP2C9通过肝转化而代谢。而CYP2C9的遗传变异显著影响氟伐他汀的药代动力学。此外，SLCO1B1基因编码的OATP1b1是细胞摄取他汀类药物的主要转运体，尤其是氟伐他汀。而SLCO1B1基因型对活性3R，5S-氟伐他汀药代动力学具有对映体特异性作用。但是，在体外OATP1B1的吸收中，对映体之间没有观察到明显差异。基因型评分可预测CYP2C9和SLCO1B1变体的组合如何影响3R，5S-氟伐他汀的暴露并有助于预测肌毒性的风险。上述评估多种基因变异对氟伐他汀药代动力学综合影响的研究仅来自于小样本量的欧洲地区列队研究。未来，加入亚洲族群的更大样本量研究将有助于探讨遗传变异影响氟伐他汀药代动力学的个体差异，进而指导临床精准用药。