王媛媛 龚照 刘文娟 阮建兴 翁慧男 刘风华

广东省妇幼保健院生殖健康与不孕症科，广州 511400

自从20 世纪70 年代世界第一例体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）婴儿成功诞生以来，人类辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）发展迅猛，正常的宫腔内环境是IVF-ET成功的必要条件，在不孕女性中，宫腔内异常病变发生率为10%～15%，而在反复移植失败的患者中，这一比例高达50%。常见的宫腔内异常病变包括子宫内膜息肉、子宫黏膜下肌瘤、宫腔粘连、慢性子宫内膜炎、纵隔子宫等，均可能导致ART 不良结局，因此宫腔内环境评估是不孕症患者的常规检查项目。常用的评估方法包括经阴道超声检查（transvaginal ultrasonography，TVS）、子 宫 输 卵 管 造 影（hysterosalpingography，HSG）、宫腔注水超声（saline infusion sonohysterography，SIS）以及宫腔镜检查，恰当的评估及处理有助于提高IVF-ET 的临床妊娠率［1-2］。本文拟对IVF-ET前宫腔内环境的评估及处理的临床应用进展进行综述。

1 宫腔内环境的评估

1.1 TVS、HSG 和 SIS TVS 操作简易安全，是临床最常用的评估方法，包括了解子宫内膜厚度、内膜回声性状，有无解剖结构异常、宫腔内占位、宫腔粘连等；观察内膜有无异常蠕动波（endometrial peristalsis wave，EPW）［1］，测量子宫内膜血流阻力，了解子宫内膜血运等。子宫内膜厚度与子宫功能状态相关，可能预测子宫内膜容受性（endometrial receptivity，ER），但子宫内膜厚度与ART妊娠结局是否相关仍存在争议。近年来越来越多的研究认为单纯用子宫内膜厚度不能预测ART的妊娠结局。

HSG 用于初步评估子宫腔情况、输卵管通畅程度，在评估先天性子宫畸形整体解剖情况、宫腔粘连导致宫腔缺损方面，有独到优势，但存在一定的假阴性结果。2014 年Bakas 等的研究发现，对于TVS 和HSG 均阴性的不孕症患者，ART 前再行宫腔镜检查，发现宫腔内异常比率达23.7%（息肉、黏膜下肌瘤、纵隔子宫、粘连），因此TVS或HSG的假阴性结果可能导致ART 成功率下降。SIS 同样也因其操作简易、经济等优点，有一定的临床应用前景，但灵敏度（41.2%）及阴性预测值（81.1%）明显低于宫腔镜检查［2］。

1.2 宫腔镜检查 根据2012 年妇科宫腔镜诊治规范及2020 年美国妇产科医师学会和美国妇科腔镜医师协会《子宫腔内病变的宫腔镜诊治专家共识》［3］，不孕症、复发性流产、异常子宫出血均为宫腔镜检查指征，对于宫内病变的诊断，宫腔镜检查的灵敏度显著高于TVS 和HSG（分别为97.26%、89.04%和21.60%）。但也有研究认为，IVF-ET 前常规行宫腔镜检查并不能使患者额外获益；2016 年Lancet发表的2 篇（THOPY、inSIGHT）研究文章表明，不论是初次行ART 或是RIF 的患者，如果TVS 结果正常，行宫腔镜检查并未能提高活产率［4-5］。

2 宫腔内异常病变的处理

2.1 子宫内膜息肉 子宫内膜息肉是子宫内膜最常见的良性病变，是受雌激素持续作用影响引起的局灶性增生，同时与慢性炎症刺激有关。研究显示子宫内膜息肉同时合并慢性子宫内膜炎的比率明显升高，行子宫内膜息肉剔除后，再进行抗生素治疗，有助于提高临床妊娠率［6］。既往研究提示，6.0%～27.0% 的子宫内膜息肉会自然消退，子宫内膜息肉恶变率0.8%～4.9%，所以对于体积小的（≤10 mm）、无临床症状的内膜息肉，可考虑期待治疗。但ART前或过程中持续存在的子宫内膜息肉可能影响妊娠结局，国内外共识均建议行宫腔镜下内膜息肉剔除［3］。尽管子宫内膜息肉手术治疗效果可，但术后复发率高，为2.5%～43.6%，对于多发子宫内膜息肉，如息肉数量≥6 个，或合并子宫内膜异位症、或既往有息肉手术病史，都是内膜息肉复发的高危因素，对于合并复发高危因素的人群，建议子宫内膜息肉剔除术后次月即可考虑进行促排卵治疗或胚胎移植［7］。

2.2 子宫黏膜下肌瘤 2017 年子宫肌瘤的诊治中国专家共识指出，黏膜下肌瘤显著降低妊娠率，应在妊娠前进行宫腔镜下肌瘤切除；肌壁间肌瘤长径≥4 cm，尽管无宫腔形态改变，但仍影响ART 妊娠结局，应行肌瘤剔除术［8-9］。宫腔镜组织切除系统（hystero-scopic morcellation），又称宫腔旋切系统，简称“美奥舒”，是近年来新兴的手术方式，与传统的宫腔镜电切相比，可以在组织切除的同时取出标本，该手术方式的优势是手术时间更短，切除病变更彻底，手术并发症如子宫穿孔、宫腔粘连、内膜损伤等发生的概率更低［10］。

2.3 宫腔粘连 宫腔粘连是机械原因造成的子宫内膜基底层损伤，致使子宫内膜生长困难，宫腔或宫颈部分甚至完全粘连，内膜明显变薄或无法生长。宫腔镜手术的推广应用提高了宫腔粘连的诊断效率，但宫腔粘连的治疗仍是临床一大难点。目前临床的治疗方式包括：雌孕激素治疗、中药治疗、仿生电刺激盆底治疗、脐带间充质干细胞治疗［11］、脂肪间充质干细胞治疗［12］等；手术治疗包括宫腔镜下宫腔粘连松解分离、宫腔内支架屏障物放置等，但总体治疗效果不尽如人意。宫腔粘连的严重程度与治疗方案的选择和患者预后相关，因此如何对宫腔粘连进行诊断评估是临床诊疗的重点。目前国际上常用两种评分标准：美国生育学会（American Fertility Society，AFS）和欧洲妇科内镜协会（European Society of Gynecological Endoscopy，ESGE）的评分标准。中华医学会妇产科学分会在2015 年修订了中国共识，提出了国内宫腔粘连诊断分级和评分标准，建议行ART治疗的女性，尤其合并卵巢储备功能下降时，可考虑先促排卵治疗取卵后行全胚胎冻存，待宫腔粘连治疗后再予以移植胚胎。轻度宫腔粘连术后应及早行促排卵治疗或胚胎移植，中、重度宫腔粘连经过治疗，子宫内膜厚度可达到7 mm以上时，可进行促排卵治疗或胚胎移植［13］。

2.4 宫腔积液 文献报道宫腔积液在IVF-ET 中的发生率为4.2%～11.1%。生理状态下，伴随卵泡的发育，雌激素水平上升，血管内皮生长因子、整合素、生长因子的分泌增加，子宫内膜增殖，新生血管生成和血管通透性增加，导致宫腔内液体分泌增加，控制性超促排卵过程中由于促排卵药物使多卵泡发育，体内雌激素水平较生理状态显著升高，加重宫腔积液产生［14-15］。病理状态下，如输卵管积液，输卵管内膜与子宫内膜同步分泌增加。研究显示，输卵管性不孕患者中出现宫腔积液者达8%，而非输卵管性不孕患者中仅为3.3%。而宫腔感染，如急慢性子宫内膜炎、宫颈狭窄、宫颈粘连、IUA、子宫腺肌病等均有可能导致宫腔内液体积聚［16］。

病理性宫腔积液可对妊娠结局造成不良影响，应取消胚胎移植，筛查病因，并进行相应处理，如超声引导下抽吸宫腔积液等方法对症治疗。与输卵管积水相关的宫腔积液，应在胚胎移植前行手术治疗，包括腹腔镜下输卵管近端结扎术、输卵管远端造口术、输卵管切除术、输卵管穿刺抽吸术、输卵管栓塞术［17］。对于子宫内膜炎所致的宫腔积液，可抽吸宫腔积液行细菌培养加药敏试验及子宫内膜CD138 检查，应根据药敏试验选择抗生素治疗，再行胚胎移植；若细菌培养阴性，但CD138达到慢性子宫内膜炎的诊断标准，对于口服抗生素无效的患者，可改行抗生素宫腔灌注，待纠正子宫内膜炎性状态后，再行胚胎移植可改善助孕结局［18］。

2.5 慢性子宫内膜炎 随着近年来，慢性子宫内膜炎与不孕症、复发性流产、RIF的研究逐步深入，许多研究提示慢性子宫内膜炎对妊娠结局有多重不利影响。炎症因子可能通过影响类固醇激素受体的功能进而影响子宫内膜蜕膜化，诱导内膜细胞产生有毒介质，影响胚胎着床［19］。目前子宫内膜检出浆细胞是子宫内膜炎诊断的金标准，多数研究提示，行子宫内膜CD138 标记的浆细胞＞5 个/高倍视野，诊断慢性子宫内膜炎［20］，宫腔镜检查的广泛应用提高了疾病检出率，宫腔镜下见子宫内膜草莓样出血灶、微小息肉、血管增生等，均可作为诊断条件。药物治疗给予口服强力霉素 0.1 g，bid*14；或左氧氟沙星 0.2 g，bid*14，联合甲硝唑0.2 g，bid*14；研究显示抗生素治疗慢性子宫内膜炎可明显提高妊娠率，改善妊娠结局［21］。

2.6 子宫内膜增生 WHO 2014 年修订版子宫内膜增生分类标准，分为两类：子宫内膜增生不伴不典型增生（endometrial hyperplasia without atypia，EH）和子宫内膜不典型增生（atypical hyperplasia，AH）。2017 年中国子宫内膜增生诊疗共识指出，EH 患者如有生育要求，需要积极逆转子宫内膜增生，尽快助孕。口服孕激素或局部治疗为首选，宫内节育器LNG-IUS其内膜逆转率可达100%。AH发展为子宫内膜癌的概率有14%～30%，活检病理合并子宫内膜癌的比例达19%～45%，如患者仍有强烈生育要求，需充分告知药物保守治疗等获益以及保留生育力的风险。在选择药物保守治疗之前，应进行包括盆腔MRI 检查、宫腔镜检查、子宫内膜病理、排除转移病灶等全面评估。大剂量孕激素治疗是药物治疗首选，LNG-IUS 对 AH 的逆转率约 90%［22］，内膜病理逆转后（至少1 次内膜活检阴性），应尽快妊娠，因此类患者易合并排卵障碍、卵巢功能减退等疾病，生育力低下，应积极进行助孕治疗。

2.7 先天性子宫畸形 目前普遍的共识和指南是对“有症状的”子宫发育异常进行处理，ESHRE/ESGE 分类按照临床意义（主要指生殖预后）从轻到重将子宫的发育异常分为形态异常子宫（dysmorphic，U1）、纵隔子宫（septate，U2）、双体子宫（bicor⁃poreal，U3）、单角子宫（hemi，U4）、发育不全子宫（aplastic，U5）等。纵隔子宫其妊娠丢失率可达60%，活产率只有6%～28%，而切除纵隔后活产率可达75%。虽然缺乏针对原发不孕合并纵隔子宫的随机对照研究，但目前已有证据支持经宫腔镜预防性切除子宫纵隔，尤其是在ART之前有利于改善自然和人工助孕结局［23］。

2.8 ER 子宫内膜存在一个短暂的时期允许胚胎植入称之为“种植窗”（window of implantation，WOI），在此时期子宫内膜对胚胎的接受能力表现为ER。有研究显示约2/3 的胚胎植入失败是由于ER 异常所致［24］，关于 ER 和 WOI标志性分子的研究成为临床研究的热点［25-26］。近十几年来，许多学者用基因芯片技术对月经不同时期的子宫内膜组织进行了转录组分析，通过寻找WOI 特征表达基因来建立ER 检测方法。2011 年Díaz-Gimeno 等建立了基于基因芯片技术的 ER 诊断工具——ER 阵列（endometrial receptivity array，ERA），研究发现包括238 个基因在WOI 期间出现差异表达，通过差异表达基因组成的阵列，进行计算分析，将子宫内膜活检组织分为增殖性、接受前和接受性状态，用于推测患者的子宫内膜状态，随后进行个性化胚胎移植。2018 年一项回顾性研究显示，整倍体囊胚移植后的RIF 患者，根据ERA 结果进行个性化胚胎移植，可明显提高胚胎种植率和临床妊娠率［27］，也有不同的研究结果提出该技术并未改善IVF-ET 活产率［28］。目前该技术规范正在不断完善中［28］，因其显著的临床意义，有待进一步推广临床应用。

2.9 薄型子宫内膜 临床上推荐在人绒毛膜促性腺激素（HCG）日或内膜转化日子宫内膜厚度＜7 mm 时被称为薄型子宫内膜［29］，病因复杂［30］，包括机械创伤、雌孕激素受体缺乏或功能异常、慢性子宫内膜炎等。薄型子宫内膜的治疗方案为综合性治疗，包括药物治疗，如雌孕激素、生长激素；卵泡早期或黄体期进行子宫内膜搔刮，通过激发炎性反应，调整基因表达提高ER；予粒细胞刺激因子［31］、地塞米松、HCG 等进行宫腔内灌注；盆腔电生理治疗，增加子宫内膜血运等。

综上所述，各类宫腔内异常病变均可能影响妊娠结局，IVF-ET 前需常规进行宫腔内环境评估，包括经TVS、HSG、SIS和宫腔镜检查等，发现宫腔内异常病变应积极处理。尤其在RIF 的病例当中，某些异常情况还可能重复出现，或多个病因同时存在，必要时需重复评估。经过多角度全面的评估及处理，改善宫腔内环境，可明显提高IVF-ET 的助孕成功率。