吴都 朱鸣雷 骆乐 姜珊 张锐 陈乐辉

动脉粥样硬化是各种心脑血管疾病共同的病理基础，是一种与机体免疫相关脂质驱动的慢性炎症性疾病。研究证实颈动脉斑块与心血管急性事件发生及其发生风险存在很强的关联性，而颈动脉斑块面积能客观反映冠状动脉病变的程度和范围[1]。老年人群中颈动脉斑块的发生率非常高[2]，针对老年人群动态监测颈动脉斑块面积变化对防治心血管疾病具有重要价值。研究表明在老年人群中基于Framinghan 研究的心血管危险因素如高血压、糖尿病、高胆固醇血症等只能解释一部分动脉粥样硬化的进展，而诸如肾小球滤过率、炎症介质等作用不断增强[3]。当前有关老年人群中颈动脉斑块面积进展的相关因素研究较少，本研究旨在探讨老年人群中传统及非传统心血管危险因素对颈动脉斑块面积进展的影响，以期为制定老年人群心血管疾病防治策略提供一定依据，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2017 年3 月至2019 年10 月在杭州市五云山医院疗养的老年人群684 例，其中男521例，女163 例，年龄65～97（79.22±8.37）岁；高血压417 例（60.9%）；糖尿病139 例（20.3%）；高脂血症378 例（55.3%）；接受他汀药物治疗393 例（57.5%）。65～69 岁122 例，70～74 岁109 例，75～79 岁90 例，80～84 岁120 例，85～89 岁178 例，≥90 岁65 例，颈动脉斑块患病率分别为54.1%，60.6%、65.6%、77.5%、80.9%、83.1%。纳入标准：年龄≥65 岁；慢性病控制稳定且功能维持良好；自愿加入本研究。排除标准：资料记录不全；心血管疾病（冠心病、脑卒中、主动脉夹层、动脉瘤、动脉中重度狭窄、心脏瓣膜病、心肌病、外周大血管畸形）者；任何影响血常规结果的疾病；吸烟者。采用前瞻性观察研究，随访时间2 年。

1.2 方法

1.2.1 病史采集 由10 名经培训合格的医生在入院当天进行面对面问诊并详细记录，主要内容包括：一般情况、疾病史及用药情况，相关疾病均由2 级甲等及以上医院明确诊断。

1.2.2 颈动脉超声检查 采用荷兰飞利浦公司EPIQ5 型超声诊断仪（eL18-4 超声探头，频率34MHz）。探测范围：双侧颈总动脉、颈动脉分叉处、颈外动脉、颈内动脉起始部。先进行横切探测，再进行纵切探测，确定颈动脉最大斑块后，在纵切面上测量最大斑块长度（mm）、最大斑块厚度（mm），通过计算得出最大斑块近似横截面积（mm2）。本研究定义最大斑块面积较基线测量＞10 mm2为斑块进展。随访2 年后最大斑块面积较基线测量＞10 mm2为斑块进展组，≤10 mm2为斑块未进展组。超声检查由2 位从事超声工作超过10 年的医师操作并诊断。基线颈动脉超声检测与2 年随访复测，均由同一超声医师完成。颈动脉斑块判断标准：采用Mannheim consensus 标准，即侵犯动脉管腔至少0.5 mm，或超过周围正常颈动脉内- 中膜厚度（carotid Intima-media thickness，CIMT）的50%，或CIMT＞1.5 mm，且凸向管腔的局部结构变化，该标准的重复性Kappa 值为0.7[4-5]。

1.2.3 实验室检查 所有对象均参加健康体检，项目包括体重指数、血压、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖、糖化血红蛋白、血常规、C 反应蛋白、尿酸、肌酐、肾小球滤过率，行双侧颈动脉超声检查。抽血前均禁食8～12 h，于体检当日清晨从前壁肘正中静脉抽取8～12 ml 血标本，4 h 内完成检测。采用日本日立7180ISE 全自动生化分析仪测定血脂、血糖、C 反应蛋白、尿酸、血肌酐。采用中国迈瑞BC-5390 全自动血细胞分析仪分析血常规。采用日本TOSOHHLC-723G8 全自动糖化血红蛋白分析仪分析糖化血红蛋白。计算中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）。根据MDRD 公式计算估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），参照2012 年改善全球肾脏病预后组织发布的指南，将eGFR＜60ml·min-1·1.73m-2界定为eGFR 下降[6]。实验室检查相关指标检测由专业检验医师严格按照操作规范完成。

1.3 统计学处理 采用SPSS22.0 统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。斑块面积与年龄的关系采用Spearman 相关性分析。多因素回归分析采用二元logistic 回归模型，以斑块面积进展作为因变量，将单因素回归分析中有统计学意义的因素作为自变量，筛选危险因素，计算OR值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

图1 基线颈动脉斑块面积与年龄的关系

表1 两组对象一般资料的比较

2 结果

2.1 两组对象一般资料的比较 见表1。

由表1 可见，两组对象在性别、年龄、高血压、血尿酸、他汀治疗、糖化血红蛋白、eGFR 下降、NLR 方面差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组对象其他指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 颈动脉斑块面积与年龄的关系 见图1。

由图1 可见，老年人群颈动脉斑块面积与年龄关系密切，基线双侧颈动脉最大斑块总面积随年龄增长而增大（r=0.239，P＜0.05）。2 年后随访，各年龄段颈动脉斑块面积进展情况为65～69 岁16 例（13.1%）、70～74 岁23 例（21.1%）、75～79 岁12 例（13.3%）、80～84 岁38 例（31.7%）、85～89 岁62 例（34.8%）、≥90 岁16 例（24.6%）。颈动脉斑块面积进展率随年龄增长而增加，不同的年龄段老年人群颈动脉斑块面积进展率差异有统计学意义（χ2=18.966，P＜0.01），其中75～79 岁、≥90 岁颈动脉斑块进展减缓。

2.3 颈动脉斑块进展的logistic 回归分析 见表2。

表2 颈动脉斑块进展的logistic 回归分析

由表2 可见，以颈动脉斑块面积进展为因变量，将单因素分析中有统计学意义的因素引入二元logistic 回归模型，筛选危险因素。结果显示，他汀治疗是斑块进展的独立性保护因素（P＜0.01），年龄、高血压病史、糖化血红蛋白、NLR 均是斑块面积进展的独立危险因素（均P＜0.05），其中NLR 较其他危险因素更大。

3 讨论

颈动脉粥样硬化严重程度与脑卒中、心肌梗死的发生以及心血管事件的风险密切相关[7-8]，成为影响健康老龄化的首要因素和主要死亡原因之一。Jialin 等[9]对颈动脉最大斑块面积与冠心病的严重程度之间的关系进行了研究，结果表明Gensini 评分与最大斑块面积增加有关，颈动脉最大斑块面积能反映冠心病的严重程度，可作为判断冠心病严重程度的无创性指标。还有研究证明颈动脉斑块基线面积和斑块面积的进展均是脑卒中、心肌梗死、血管性死亡的强预测因子，在调整了年龄、性别、血压、血清胆固醇、吸烟年限后，颈动脉斑块面积的预测价值仍不会减低[10]。这说明随访监测颈动脉斑块面积进展情况具有重要价值，增加了识别心血管疾病高危患者的方法，有助于指导心血管疾病的防治。故本研究采用颈动脉超声监测老年人颈动脉最大斑块面积的变化，并进一步分析老年人群颈动脉斑块面积进展的相关因素。

目前在二维血管超声检测技术下，主要通过测量最大斑块面积、总斑块面积来量化评价斑块大小。考虑到临床应用的可操作性及可重复性，本研究采用最大斑块面积作为量化评估斑块的指标。不同定义的颈动脉斑块面积进展预测心血管事件的切点值可能会影响研究结果，但目前最佳切点值未有定论。一项前瞻观察性研究以5 mm2作为斑块面积进展的切点值，结果显示斑块面积进展是心血管事件及血管性死亡的重要危险因素[10]。但以5 mm2作为斑块横截面积进展的切点值可能影响超声检测者之间的同质性，有学者认为若采用斑块面积进展超过10 mm2可能增加超声检测的重复性[4]，故本研究以随访后最大斑块面积较基线测量＞10 mm2定义为斑块进展。

本研究结果显示，颈动脉斑块面积随年龄增长而增大，总体趋势上颈动脉斑块面积进展率随年龄增长而增加，其中75～79 岁、≥90 岁颈动脉斑块进展减缓。年龄对颈动脉斑块的影响可能与线粒体功能受损、氧化应激处理能力丧失有关[11-12]。而≥90 岁颈动脉斑块面积进展速度减慢可能代表一种生存反应，斑块面积发展快速的老年人可能无法生存至更大的年龄。75～79 岁颈动脉斑块面积进展较慢，考虑可能与本研究人群该年龄段他汀药物使用率较高有关（90.1%）。

近年来多项研究表明，NLR 和PLR 作为新型炎性指标，与动脉粥样硬化进展、冠心病、脑卒中发生密切相关[13-15]，其体现了体内炎症反应、免疫调节、血栓形成之间的关系，具有较高的心血管疾病预测价值。本研究结果显示，NLR 是斑块面积进展的独立危险因素，而PLR 与颈动脉斑块面积进展无相关性，有文献报道PLR 对各种心血管急性事件预后的预测价值更大[16-17]，NLR 主要反应全身炎症反应情况，其在动脉粥样硬化进展中的作用已成为当前研究的热点。因此在老年人群中监测NLR 水平可作为基于传统心血管危险因素心血管评估模型的一个补充，以帮助识别心血管风险增加的患者。国内外研究表明，颈动脉斑块面积与糖化血红蛋白水平呈正相关，与本研究结果一致[18-19]。本研究结果表明，除高血压外，糖尿病、高脂血症、血压、空腹血糖、体重指数两组差异无统计学意义。其可能的原因如下：糖尿病、血脂异常、体重指数等作为传统的心血管疾病危险因素已经得到公认，但当前一些研究指出传统的危险因素只能部分解释颈动脉斑块发生。一项有关二维超声测量颈动脉斑块面积与血管性血友病因子相关性的2 年随访研究结果表明，如性别、吸烟、高胆固醇、高血压等传统危险因素只能解释51%基线斑块面积变异和48%的1 年随访斑块面积进展[20]。其次，传统心血管危险因素与动脉粥样硬化存在相关性的研究结果大多数来自中青年人群，在老年人群中是否如此当前研究结果不一。此外糖尿病、高脂血症等用药及病情控制情况可能对斑块面积的进展有一定的影响，单次的诊室血压及空腹血糖也不能体现患者真实的血压及血糖控制情况。

当前公认高血脂是成年人动脉粥样硬化发生的危险因素之一，但本研究结果显示血脂各项指标与老年人群颈动脉斑块面积进展均无相关性，这可能是由于本研究未对降脂药物的使用时间、剂量等进行纵向观察，故而无法评估使用降脂药物后血脂的时间变化。因此，在本研究的基础上，延长随访时间，连续观察各指标动态变化对老年人群颈动脉斑块面积进展及其对心血管疾病发生的影响，是下一步的研究方向。