梁井凤?陈兆聪?李娜?卜满云?张晓彤?邱国荣?武惠香?康庄?丘卫红

【摘要】目的 探討不同频率重复经颅磁刺激（rTMS）对恢复期脑卒中后中-重度运动性失语患者语言功能恢复的影响及机制。方法 纳入恢复期脑卒中后中-重度运动性失语患者30例，将其分为对照组、低频组（1 Hz rTMS）和高频组（10 Hz rTMS）各10例，3组均进行常规语言训练;低频、高频组予右侧额下回三角部相应频率rTMS治疗后再进行常规语言训练。采用中文版西方失语症成套检验（WAB）及任务态功能磁共振成像（fMRI）检测治疗前后语言水平差异以及脑区激活、激活体素指数（AVI）变化。结果 治疗后，3组患者的听理解、复述、失语商（AQ）值较治疗前改善（P均< 0.05），且低频、高频组的自发言语、命名得分也较治疗前改善（P均< 0.05）;与对照组比较，低频组复述、命名、AQ值改善更明显（P均< 0.05），高频组自发言语、听理解、命名、AQ值改善更明显（P均< 0.05）;与低频组比较，高频组自发言语、听理解改善更明显（P均< 0.05）。治疗后，3组患者AVI结果提示语言偏侧化半球均由治疗前的右侧转为左侧;fMRI结果显示双侧大脑半球均存在激活升高、降低的语言相关感兴趣区（ROI）、非感兴趣区，但以左侧大脑半球参与语言感知、语义理解和表达的ROI激活升高为主;低频组左侧大脑半球AVI增加（P < 0.05），右侧额下回三角部受抑制后未出现左侧额下回三角部激活升高;高频组治疗后双侧大脑半球AVI均升高（P均< 0.05），双侧额下回三角部等语言相关ROI激活升高。结论 低频、高频rTMS均有利于改善脑卒中后中-重度运动性失语患者语言功能，高频rTMS的效果优于低频rTMS。低频rTMS通过增加高效语言功能区的激活，优化失语患者语言功能重组模式;高频rTMS增强了右侧大脑半球的代偿作用，同时在促进左侧大脑半球激活重组中发挥了作用。

【关键词】脑卒中;运动性失语;重复经颅磁刺激;语言网络重组

Effect and mechanism of rTMS with different frequencies on speech function recovery in patients with moderate to severe motor aphasia after stroke Liang Jingfeng， Chen Zhaocong， Li Na， Bu Manyun，Zhang Xiaotong， Qiu Guorong， Wu Huixiang， Kang Zhuang， Qiu Weihong. Department of Rehabilitation Medicine， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Qiu Weihong， E-mail： q-weihong@ 163. com

【Abstract】Objective To evaluate the effect and mechanism of different frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） on speech function recovery in patients with moderate to severe motor aphasia after stroke. Methods Thirty patients with moderate to severe motor aphasia after stroke were recruited in this study and divided into the control group， 1 Hz rTMS （low-frequency rTMS， LF-rTMS） group and 10 Hz rTMS （high-frequency rTMS， HF-rTMS） group， 10 cases in each group. All patients received regular language training. Patients in the LF-rTMS and HF-rTMS groups received rTMS treatment at the corresponding frequency of the right inferior frontal gyrus triangle， followed by regular language training. The Chinese version of Western Aphasia Battery （WAB） and task state fMRI were performed before and after corresponding treatment to compare the differences in language level and the changes in brain region activation and activation voxel indices （AVI）. Results All patients showed significant improvement in auditory comprehension， repetition， aphasia quotients （AQ） after treatment （all P < 0.05）. Moreover， spontaneous speech and naming were significantly improved in both LF-rTMS and HF-rTMS groups （all P < 0.05）. Compared with the control group， repetition， naming and AQ were remarkably improved in the LF-rTMS group （all P < 0.05）， whereas spontaneous speech， auditory comprehension， naming and AQ were significantly improved in the HF-rTMS group （all P < 0.05）. Compared with the LF-rTMS group， the improvement in spontaneous speech and auditory comprehension in the HF-rTMS group was more significant （both P < 0.05）. The hemispheric dominance was shifted from the right to the left hemisphere after treatment in all three groups. fMRI showed either increased or decreased activation among both language-related regions of interest （ROI） and non-ROI after treatment， whereas the ROIs related to language perception and semantic comprehension and expression in the left hemisphere were the most activated. In the LF-rTMS group， the AVI was significantly increased in the left hemisphere （P < 0.05）. The left pars triangularis failed to show increased activation after suppressing the homologous region. In the HF-rTMS group， the AVI was significantly increasedin bilateral hemispheres （both P < 0.05）. The language-related ROI activation was increased in bilateral pars triangularis. Conclusions Both LF-rTMS and HF-rTMS can facilitate the speech function recovery in patients with moderate to severe motor aphasia after stroke， and the HF-rTMS seem to be more effective compared to LF-rTMS. LF-rTMS can optimize the language organization through greater activation of high-efficiency language function area in patients with post-stroke aphasia. HF-rTMS can enhance the compensatory effect of the right hemisphere and play a role in facilitating the reconstruction of language performance in the left hemisphere.

【Key words】Stroke;Aphasia;Repetitive transcranial magnetic stimulation;

Language network recombination

运动性失语是因脑卒中后优势半球Broca区及相关脑功能区间连接受损，导致患者语言理解、口语表达障碍的病症，严重影响患者的生存质量[1]。临床治疗以言语-语言训练及药物治疗为主，但效果不理想。重复经颅磁刺激（rTMS）治疗可调节失语症患者皮质兴奋性，且rTMS结合言语-语言训练更能促进失语康复[2]。研究显示，低频rTMS抑制失語症患者右侧额下回三角部可改善语言功能，但高频rTMS兴奋该部位对语言功能恢复也有积极作用[3]。

近年来，血氧水平依赖的功能磁共振成像（BOLD-fMRI）被广泛应用于失语症研究，研究者发现语言功能脑区涉及左侧语言优势半球以外的大脑不同区域的复杂神经网络[4]。但脑卒中后失语恢复的神经机制尚不清楚，特别是右侧大脑半球在此过程中的作用仍存在较多争议。目前国内外对rTMS治疗卒中后失语刺激频率、刺激参数不尽相同，疗效及机制仍无定论。因此，本研究组采用任务态fMRI与rTMS相结合的方法，利用不同频率rTMS调控恢复期脑卒中后中-重度失语患者右侧额下回三角部，观察患者的疗效及语言功能脑区激活差异，以探讨失语患者语言相关网络重组的可能机制，为rTMS调控脑卒中后失语的可行性、安全性及规范化提供临床治疗依据。

对象与方法

一、研究对象

将2019年6月至2020年9月在我院康复科住院的脑卒中后失语患者设为研究对象，根据预实验结果，以中文版西方失语症成套检验（WAB）量表的失语商（AQ）值为结局指标，使用PASS 11.0（https：//www.ncss.com）软件计算样本量。设定检验效能1-β = 0.80、α = 0.05条件下，本研究每组所需样本量至少9例，需设对照组、低频组（1 Hz rTMS）、高频组（10 Hz rTMS），故合计至少需要27例。最终筛查出脑卒中后失语患者共68例，按以下纳入及排除标准共纳入符合要求患者30例，将其分为对照组、低频组、高频组各10例，患者均不清楚其治疗分组情况。

纳入标准：①年龄30 ～ 70岁。②首次发病，病程15 ～ 180 d，病情稳定;符合2019年版《中国各类主要脑血管病诊断要点》，为左侧大脑半球脑卒中[5]。③按中文版WAB评定为运动性失语，听理解> 80分;波士顿诊断性失语症测评（BDAE）中失语症严重程度分级≤3级。④母语为汉语，发病前语言功能正常。⑤未接受过rTMS等刺激治疗。⑥小学以上文化程度。⑦右利手。⑧患者或家属知情同意。排除标准：①存在意识障碍、严重认知障碍。②有听力、视觉障碍。③合并双侧脑卒中、癫痫。④有使用rTMS、MRI禁忌证。本研究经我院医学伦理委员会批准（中大附三医伦[2019]02-492-01），所有患者对本研究知情同意。

二、治疗方法

在Visor2 Neuroaim 光学神经导航系统（NA-200，武汉资联虹康科技股份有限公司）下，采用YD-MT500型磁刺激仪（俄罗斯Neurosoft公司，自带“8”字蝶形线圈），刺激位点为右侧额下回三角部，定位方法参照文献[6] 。3组患者每日均接受相应的治疗1次，每周5次，持续2周。其中，对照组仅接受常规语言训练，每次30 min。低频组接受1 Hz rTMS，刺激强度为90%健侧肢体静息运动阈值（RMT），共1200个脉冲，20分钟/次。高频组接受10 Hz rTMS，刺激强度为80%健侧肢体RMT，共2000个脉冲，4分钟/次。低频、高频组均在rTMS治疗后进行常规语言训练。

三、语言功能评估

由同一位语言治疗师在治疗前及治疗2周后对患者进行中文版WAB评估、BDAE量表中的失语症严重程度分级评估。

四、fMRI实验设计及数据分析

参照文献[6-7]进行图片命名任务设计、fMRI图像采集参数设置及数据预处理，最后剔除三维平移超过±2 mm、三维转动超过2°的头动数据。采用加拿大蒙特利尔神经研究所（MNI）开发的AAL90模板，在Xjview97显示有统计学意义激活脑区、体素（voxel）值及其MNI坐标和代表脑区激活强度的T值（正值为正相关，代表脑区兴奋;负值为负相关，代表脑区抑制），使用AlphaSim 多重比较校正[voxel P < 0.001， 激活脑区体素（cluster size） P < 0.05，cluster size > 25 voxels]。视觉皮层激活脑区不纳入统计结果。

五、选择指标分析

结合文献[8]设定感兴趣区域（ROI）：①角回，缘上回;②颞中回， 颞下回;③中梭状回及附近海马旁回;④额上回、额中回、额下回;⑤后扣带回;⑥补充运动区。量化观察指标：①激活脑区体素值，该值需超过25个体素才有意义;②激活体素指数（AVI）;③WAB量表自发言语、听理解、复述、命名得分及AQ值 [6， 9]。

六、统计学处理

使用SPSS 25.0进行数据分析，符合正态分布的定量资料以 表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验;组内比较采用配对t检验。不符合正态分布的定量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示;组内比较采用Wilcoxon配对符号秩和检验。定性资料用相对比表示，组间比较采用Fisher确切概率法。α= 0.05。

结果

一、3组脑卒中后失语患者一般资料

30例患者均顺利完成治疗，无中途退出者，无出现严重不良事件者。3组患者年龄、性别、病程等具可比性，见表1。

二、3组脑卒中后失语患者WAB结果

治疗前，3组患者自发言语、听理解、复述、命名、AQ值组间比较均无差异（P均> 0.05）。治疗后，3组患者听理解、复述、AQ值较治疗前改善（P均< 0.05），低频、高频组自发言语、命名得分也较治疗前改善（P均< 0.05）;与对照组比较，低频组复述、命名、AQ值改善更明显（P均< 0.05），高频组自发言语、听理解、命名、AQ值改善更明显（P均< 0.05）;与低频组比较，高频组自发言语、听理解改善更明显（P均< 0.05）。见表2。

三、3组脑卒中后失语患者脑区激活比较

治疗后，AVI结果显示3組患者语言偏侧化半球均由治疗前的右侧转为左侧，见表3。治疗后，3组患者双侧大脑半球均存在激活升高（如左额下回三角部、右颞下回等，AlphaSim 校正，P均< 0.05）与激活降低（如左颞中回、右侧额下回三角部等，AlphaSim 校正，P均< 0.05）的语言相关的ROI、非ROI，但以左侧大脑半球参与语言感知、语义理解和表达的ROI激活升高为主，见表4 ～ 6及图1。治疗后，对照组左侧大脑半球激活总体素增加（P < 0.05）;低频组右侧大脑半球激活总体素降低（P < 0.05）、左侧大脑半球激活总体素值增加（P < 0.05），抑制右侧额下回三角部后未出现左侧额下回三角部激活升高;高频组治疗后双侧大脑半球激活总体素均升高（P均< 0.05），较治疗前激活升高的脑区包括双侧额下回三角部等语言相关ROI，见表3。

讨论

对于脑卒中后失语症患者健侧大脑半球语言区，国内外大多数研究者以“半球间竞争性抑制”理论为基础，采用1 Hz rTMS抑制性治疗策略，很少对不同频率rTMS作对比研究。研究显示脑卒中患者病灶体积与临床转归密切相关[10]。本研究组采用神经导航定位系统，精准定位恢复期脑卒中后中-重度运动性失语患者右侧额下回三角部，进行了不同频率rTMS治疗，对深入探讨rTMS调控脑卒中后失语的可行性、安全性及规范化有一定的意义。

本研究显示，常规语言训练、不同频率rTMS联合常规语言训练均能改善脑卒中后运动性失语患者的语言功能。与低频rTMS比较，高频rTMS对自发言语、听理解改善效果更佳。Yao等[11]的研究证实，低频rTMS干预联合常规语言训练对右侧额下回三角部的疗效优于常规语言训练，这与本研究结果一致。Hu等[12]发现高频rTMS可兴奋右侧额下回，有利于失语症患者语言功能的恢复，这也支持本研究结果。

本研究中AVI结果显示，治疗后3组患者语言偏侧化半球均由治疗前的右侧转为左侧，提示脑卒中后中-重度失语患者的自发恢复以右侧大脑半球代偿为主，治疗后，语言偏侧化半球转为左侧，语言功能改善;右侧大脑半球语言镜像区的激活具有一定的代偿作用，但代偿能力有限，进一步改善语言功能需要通过语言训练、rTMS作神经调控，调整全脑的语言网络，充分发挥左侧语言优势半球的作用，从而达到改善语言功能的目的[13]。

本研究显示，对照组、低频组治疗后左侧大脑半球激活总体素升高，低频组右侧大脑半球激活总体素降低;双侧大脑半球均有激活升高的语言相关ROI、激活降低的非ROI，但均以左侧大脑半球ROI激活升高为主，如左额下回三角部（语言表达中枢，与语法语音产生、协调语音发音等相关）、左额上回（与语言组织、空间想象、逻辑推理相关）、左颞中回（与语言感知、语义理解、名词检索相关）、左侧梭状回（与图片识别、认知加工相关）等[14-16]。提示对照组、低频组治疗后双侧大脑半球激活的ROI均参与语言加工过程，低频组抑制右侧额下回三角部后，未出现“半球间竞争性抑制”理论认为的左侧额下回三角部激活升高的结果，与Hara等[17]利用低频rTMS抑制右侧半球语言镜像区，促进了左侧额下回兴奋性升高的结果存在差异。我们认为，在接受语言训练、低频rTMS治疗后，患者语言功能偏侧化半球由右侧回到左侧，语言功能改善是基于抑制双侧大脑半球的非ROI激活，增加双侧大脑半球语言相关ROI激活，优化了语言相关网络，并非完全基于“半球间竞争性抑制”理论，这与我们前期研究的结果一致[6]。

本研究的高频组经治疗后，双侧大脑半球兴奋性均升高，语言偏侧化半球由治疗前的右侧转为左侧;激活升高的ROI除了包含低频组激活升高的ROI外，还包括左颞中回、左额下回三角部、左额下回岛盖部、左顶下缘角回、右额下回三角部、右颞下回，激活强度更强、范围更广。且激活升高的ROI与语言感知、语义理解、表达密切相关[14-15]。高频组经治疗后，右侧大脑半球包括右侧额下回三角部在内的多个ROI激活升高，左侧大脑半球包括左额下回三角部、左额下回岛盖部在内的多个治疗前无激活的语言功能区激活升高，并未出现与“半球间竞争性抑制”理论相一致的左侧大脑半球相关语言区激活下降。Di Pino等[18]提出了“双峰平衡恢复模型”，认为当脑损伤后的结构储备较高时，半球间竞争模型对恢复的预测效果优于替代模型;反之，替代模型则占优势。因此，对于损伤严重的脑卒中后运动性失语患者，“半球间竞争性抑制”理论可能不完全适用于失语症患者，相反，相关语言脑区的代偿作用可能更能解释相关机制。高频rTMS可能通过促进右侧大脑半球相关语言ROI的代偿作用，同时促进左侧大脑半球语言相关ROI激活重组并参与到新的语言加工网络，进而改善语言功能。

综上所述，低频、高频rTMS均能促进脑卒中后中-重度运动性失语症患者语言功能恢复，高频rTMS对部分语言功能的改善效果优于低频rTMS。本研究纳入的是脑卒中后恢复期患者，而且样本量较小，对慢性期患者是否有相同效果，值得进一步研究。

参 考 文 献

[1] Qiu W， Guan H， Chen Z， Yu Y， Wu H， Yu W， Qiu G， Feng X， Lee K. Psychometric properties of the Chinese-version stroke and aphasia quality of life scale 39-generic version （SAQOL-39g）. Top Stroke Rehabil， 2019， 26（2）：106-112.

[2] Saxena S， Hillis A. An update on medications and noninvasive brain stimulation to augment language rehabilitation in post-stroke aphasia. Expert Rev Neurother， 2017， 17（11）：1091-1107.

[3] Bucur M， Papagno C. Are transcranial brain stimulation effects long-lasting in post-stroke aphasia？ A comparative systematic review and meta-analysis on naming performance. Neurosci Biobehav Rev， 2019， 102：264-289.

[4] Qiu WH， Wu HX， Yang QL， Kang Z， Chen ZC， Li K， Qiu GR， Xie CQ， Wan GF， Chen SQ. Evidence of cortical reorganization of language networks after stroke with subacute Brocas aphasia： a blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging study. Neural Regen Res， 2017， 12（1）：109-117.

[5] 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国各类主要脑血管病诊断要点2019. 中华神经科杂志， 2019， 52（9）：710-715.

[6] 邱国荣，丘卫红，邹艳，冯小欢，武惠香，陈兆聪， 康庄. 重复经颅磁刺激对卒中后失语语言功能重组的影响：基于功能磁共振的研究. 中国康复理论与实践， 2018， 24（6）：686-695.

[7] 钱巧云，易音巧，淡一波，刘绅，宁瑞鹏. 语言熟练度对Stroop效应的影响 ——不平衡双语者的任务态fMRI研究. 心理学探新， 2020， 40（3）：228-233，260.

[8] Binder JR， Desai RH， Graves WW， Conant LL. Where is the semantic system？ A critical review and meta-analysis of 120 functional neuroimaging studies. Cereb Cortex ， 2009， 19（12）：2767-2796.

[9] Thiel A， Hartmann A， Rubi-Fessen I， Anglade C， Kracht L， Weiduschat N， Kessler J， Rommel T， Heiss WD. Effects of noninvasive brain stimulation on language networks and recovery in early poststroke aphasia. Stroke， 2013， 44（8）：2240-2246.

[10] 许鹏飞，徐永腾，付茹莹，李子晨，林佛财，唐亚梅. 大脑中动脉狭窄或闭塞后急性脑梗死梗死灶体积的相关因素分析. 新医学， 2015（4）：240-245.

[11] Yao L， Zhao H， Shen C， Liu F， Qiu L， Fu L. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with poststroke aphasia： systematic review and meta-analysis of its effect upon communication. J Speech Lang Hear Res， 2020， 63（11）：3801-3815.

[12] Hu XY， Zhang T， Rajah GB， Stone C， Liu LX， He JJ， Shan L， Yang LY， Liu P， Gao F， Yang YQ， Wu XL， Ye CQ， Chen YD. Effects of different frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation in stroke patients with non-fluent aphasia： a randomized， sham-controlled study. Neurol Res， 2018， 40 （6）：459-465.

[13] Kiran S， Thompson CK. Neuroplasticity of language networks in aphasia： advances， updates， and future challenges. Front Neurol， 2019，10：295.

[14] Fridriksson J， Yourganov G， Bonilha L， Basilakos A， Den Ouden D， Rorden C. Revealing the dual streams of speech processing. Proc Natl Acad Sci U S A， 2016，113（52）：15108-15113.

[15] Zhang Q， Wang H， Luo C， Zhang J， Jin Z， Li L. The neural basis of semantic cognition in Mandarin Chinese： a combined fMRI and TMS study. Hum Brain Mapp， 2019， 40（18）：5412-5423.

[16] Albonico A and Barton JJS. Face perception in pure alexia： complementary contributions of the left fusiform gyrus to facial identity and facial speech processing. Cortex， 2017，96：59-72.

[17] Hara T， Abo M， Kakita K， Mori Y， Yoshida M， Sasaki N. The effect of selective transcranial magnetic stimulation with functional near-Infrared spectroscopy and intensive speech therapy on individuals with post-stroke aphasia. Eur Neurol， 2017，77（3-4）：186-194.

[18] Di Pino G， Pellegrino G， Assenza G， Capone F， Ferreri F， Formica D， Ranieri F， Tombini M， Ziemann U， Rothwell J， Di Lazzaro V. Modulation of brain plasticity in stroke： a novel model for neurorehabilitation. Nat Rev Neurol， 2014， 10（10）：597-608.

（收稿日期：2020-12-19）

（本文編辑：洪悦民）