武永乐， 刘 晖， 邱新野， 孙亚男， 曾庆环， 刘远志， 李 鹏， 张世斌

首都医科大学附属北京佑安医院 a.肝病消化中心， b.病理科， 北京 100069

Dubin-Johnson综合征(Dubin-Johnson syndrome, DJS)是一种临床表现为慢性间歇性/持续性高胆红素血症，由位于染色体10q24区的ATP结合盒C亚家族转运体2(ATP-binding cassette subfamiliy C member 2, ABCC2)基因突变，导致多耐药相关蛋白2(multidrug resistance protein 2, MRP2)功能障碍或缺失引起的常染色体隐性遗传病[1-2]，其在临床中少见且容易误诊。通过分析总结DJS病例资料，以期加强对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取本院2013年1月—2019年12月经肝组织学病理诊断为DJS的住院患者。

1.2 方法

1.2.1 临床资料 收集DJS患者的年龄、性别、家族史、病史、症状、体征、诱发或加重因素、治疗药物及效果等信息以及患者住院和随访的化验指标，包括ALT、AST、TBil、DBil、ALP、GGT、Alb、PTA、胆碱酯酶、尿胆红素等。

1.2.2 肝组织学 收集所有病例的肝组织活检病理结果。常规石蜡包埋，切片，HE染色。本院病理科采用统一标准阅片。

1.3 伦理学审查 本研究方案经由首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会审批，批号：京佑科伦字〔2019〕003号。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入10例DJS患者，其中男8例，女2例，发病中位年龄为14岁。10例患者自发病至本院就诊病程为1个月～45年，中位病程19.5年。有DJS家族史者3例；有慢性乙型肝炎、肝癌家族史者1例。重叠慢性乙型肝炎者3例；感染HBV后康复1例；重叠酒精性肝病1例；1例就诊时患有社区获得性肺炎、急性心包炎、心包积液；重叠2型糖尿病1例；重叠胆囊结石2例，其中1例既往因胆囊结石行胆囊切除术。10例DJS患者临床特征详见表1。

2.2 发病或加重诱因 有明确诱因者5例，其中感染肺炎及急性心包炎1例，情绪紧张1例，饮酒1例，服用药物1例，妊娠产后发病1例；余下5例发病无明显诱因(表1)。

表1 10例DJS患者的临床特征

2.3 临床症状及体征 9例患者就诊时无明显不适主诉，1例胆红素显著升高患者出现乏力、腹胀、厌油腻、食欲减退等不适。10例患者发病后均表现为持续性黄疸，均有不同程度皮肤、巩膜黄染，3例存在肝掌，蜘蛛痣均阴性，均未触及肝、脾肿大。

2.4 实验室检查 10例DJS患者ALT中位值为97.8(8.0～381.0) U/L(图1a)，6例ALT水平升高，其中3例重叠慢性乙型肝炎，1例重叠非肝硬化门静脉高压，1例重叠感染，1例重叠酒精性肝病。AST中位值为48.0(9.9～236.0) U/L(图1b)，共4例出现AST水平升高，其中1例重叠慢性乙型肝炎，1例重叠非肝硬化门静脉高压，1例重叠感染，1例无重叠疾病。TBil中位值为135.1(40.1～719.0) μmol/L(图1c)，DBil中位值为86.0(20.7～586.0) μmol/L，DBil/TBil中位值为0.59(0.23～0.85)，其中2例在发病期间始终以IBil升高为主，DBil/TBil分别为0.46(0.44～0.49)和0.31(0.23～0.39)，前者为乙型肝炎康复者，后者无重叠疾病；另有l例重叠酒精性肝病患者间断出现DBil/TBil升高，为0.50(0.47～0.53)。ALP中位值为88.4(55.0～169.0) U/L，有3例患者ALP水平升高，1例重叠慢性乙型肝炎，1例重叠心包积液、肺炎，1例无重叠疾病。GGT中位值为116.4(10.0～967.0) U/L，共4例患者病程中GGT水平升高，1例重叠慢性乙型肝炎，1例合并心包积液、肺炎，1例重叠非肝硬化门静脉高压，1例无重叠疾病。总胆汁酸中位值为26.5(1.7～198.0) μmol/L，其中有4例患者胆汁酸升高，2例重叠慢性乙型肝炎，1例重叠非肝硬化门静脉高压，1例重叠心包积液、肺炎。尿胆红素升高7例，尿胆原阳性4例。凝血指标、胆碱酯酶均正常。低白蛋白血症1例，其Alb为27.9 g/L。腹部影像学检查显示2例存在腹水，其中1例合并慢性乙型肝炎相关肝硬化、低蛋白血症，另1例合并非肝硬化门静脉高压。

图1 10例DJS患者治疗前后ALT、AST和TBil水平的变化

2.5 肝组织活检 9例DJS患者采用超声引导下快速穿刺法取肝组织，肉眼见肝穿刺组织呈棕褐色；1例为肝癌切除术后取肝组织标本，肝脏呈黑肝表现。肝穿刺活检标本长1.5～2.0 cm，镜下包括至少6个汇管区。

光镜结果示：10例DJS患者均可见肝细胞内弥漫性棕褐色色素颗粒沉积，近毛细胆管周围，以小叶中心显著(图2)。8例肝小叶结构存在；8例汇管区可见轻度-中度单核细胞浸润；3例汇管区纤维组织轻度-中度增生，其中2例重叠慢性乙型肝炎(肝纤维组织中度增生者发现慢性乙型肝炎44年，肝纤维组织轻度增生者发现慢性乙型肝炎19年，二者在本院就诊前均未行抗病毒治疗)，1例曾感染HBV，有慢性乙型肝炎及肝癌家族史，目前慢性乙型肝炎已痊愈；3例大泡性脂肪变(2%～10%)；6例肝实质散在点灶状坏死；1例存在肝窦扩张(结合临床考虑存在肝静脉回流障碍、门静脉高压)。

图2 DJS患者肝组织病理结果(HE染色，×200)

2.6 治疗 应用退黄药物包括熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、苦黄、苯巴比妥等，保肝药物包括还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷、异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱等。7例患者经治疗后黄疸明显下降，而3例(病例1、3、8)治疗后TBil水平无下降。

2.7 预后 7例DJS患者预后良好，无明显不适症状。1例重叠非肝硬化门静脉高压者黄疸消退不佳，其TBil水平长期维持在300～400 μmol/L，发病至今存在少量腹水。1例重叠慢性乙型肝炎患者发生肝硬化、腹水。1例有乙型肝炎及肝癌家族史的患者，虽然其乙型肝炎康复且肝组织病理HBsAg阴性，但发生了肝癌并行肝癌切除术。

3 讨论

DJS为常染色体隐性遗传疾病，以男性多见，常见于青少年和幼年，于1954年由Dubin和Johnson首先报道而得名[2]。随着研究的深入，发现DJS是因编码MRP2蛋白的ABCC2基因缺陷[1]，使肝细胞胆管侧向毛细胆管排泄结合胆红素及其他有机阴离子发生障碍，导致结合胆红素反流入血，引起血液中结合胆红素升高[3]。目前已发现包括缺失突变、无义突变、错义突变、剪切突变等55种突变形式可影响MRP2蛋白的成熟和定位[4-6]。由于该病属于罕见病，国内外无大宗报道，且临床表现缺乏特异性，故容易误诊、漏诊。本研究10例患者自发病至本院就诊病程1个月～45年不等，中位病程为19.5年，多数患者反复就诊于肝病科、消化科及血液科而未能确诊，增加了患者精神及经济负担，这与临床医师对该病认识不足有关。由此可见，加深肝病科及其他科室医师对该病的认识十分必要。

DJS多为青少年发病，常见诱因包括饮酒、妊娠、感染、口服避孕药物等[7]。与既往报道一致，本研究10例患者发病诱因包括饮酒、药物、感染等。此外，1例因情绪紧张发病，1例为妊娠产后发病，考虑与机体免疫系统改变有关。Lee等[8]报道DJS黄疸可表现为间歇发作，本研究10例DJS患者发病后TBil水平均升高，表现为长期持续性高胆红素血症，这与既往认为DJS为慢性间歇性高胆红素血症不符，原因考虑可能与患者主观判断有关，如部分患者自觉无黄疸，但实验室检查提示TBil高于正常值上限。此外，也可能与本研究病例数少或随访时间短有关。DJS发病时TBil水平不同程度升高，一般以DBil升高为主，本文有2例患者以IBil升高为主，另有1例DBil/TBil为0.50(0.47～0.53)。孙艳玲等[9]曾报道33例DJS患者中有3例表现为IBil升高为主；Cebecauerova等[10]报道1例以IBil升高为主的患者同时患有Gilbert综合征和DJS，检测发现该患者同时存在ABCC2/MRP2和UGT1A1基因缺陷。本研究2例以IBil升高为主的DJS患者不除外上述因素。此外，本研究3例长期黄疸的慢性乙型肝炎患者，肝脏病理发现同时患有DJS，因此针对单一病因不能解释的黄疸需考虑是否合并DJS。本研究2例患者(病例2、3)有门静脉高压、腹水表现，而DJS通常不会进展为肝硬化，因此，DJS患者存在肝硬化并发症表现时需积极寻找是否合并其他疾病。

DJS是一种良性疾病，一般无需特殊治疗[6]，但长期高黄疸会造成肝内微细胆管破裂，引起肝细胞变性，甚至坏死、纤维组织增生、假小叶形成等一系列病理变化[11]，因此，对长期或反复高黄疸的患者需要积极治疗以减轻肝细胞内色素物质的沉积，避免加重对肝细胞的损害。目前常用退黄药物主要包括熊去氧胆酸、苯巴比妥等。有文献[11-13]报道苯巴比妥治疗有效，经保肝、退黄等治疗基本可使患者胆红素下降至治疗前水平的50%以下[11]，但亦有多项研究[14-15]显示采用一般保肝及苯巴比妥治疗均无效。本研究有7例患者经保肝、退黄等治疗黄疸有好转，但3例经积极保肝退黄，包括苯巴比妥等酶诱导剂等治疗，TBil并无下降，针对这部分患者的有效治疗药物尚需进一步探索。

DJS预后良好，有文献[7,16]报道DJS没有发展至纤维化或肝硬化进展的风险，与之前报道一致，本研究有7例DJS患者(病例3～9)均无肝纤维化表现，而3例(病例1、2、10)汇管区纤维组织轻度-中度增生的患者中，2例(病例2、10)合并慢性乙型肝炎，分别确诊慢性乙型肝炎44年和19年，且未规律复查及抗病毒治疗；病例1虽然乙型肝炎已康复且肝组织病理HBsAg、HBcAg阴性，但有慢性乙型肝炎及肝癌家族史。因此，考虑本研究3例DJS出现肝纤维化与HBV感染有关，而与DJS无关。本研究1例发生肝癌的患者，有慢性乙型肝炎及肝癌家族史，且该患者既往曾感染HBV，虽然血清病毒已清除，血清及肝组织中HBsAg阴转，但考虑肝癌发生与遗传和既往感染HBV相关。本研究有2例患者长期有腹水表现，其中1例重叠慢性乙型肝炎相关肝硬化，而另1例合并非肝硬化门静脉高压，其病因为肝静脉回流受阻，肝脏病理可见肝窦扩张。因此，这2例患者腹水均与DJS无关。

本研究的不足之处在于未对患者进行基因分析。与肝穿刺病理诊断相比，基因检测无创，信息准确。近年来通过基因检测手段确诊的DJS患者逐年增加，有关ABCC2基因的突变类型不断被发现。在未来的工作中，针对可疑遗传代谢性肝病，笔者团队将进行基因检测与分析，以增加对DJS的认识。

综上所述，长期反复发生以结合胆红素增高为主的黄疸而无明显不适症状者，排除各种类型的胆汁淤积性肝病后，应及时行肝穿刺活组织病理诊断或基因检测，以确诊是否患有DJS。DJS主要表现为持续或间歇性黄疸，可于疲劳、情绪波动、饮酒、妊娠后等发病或加重，应尽量避免加重本病的诱因，定期监测肝功能。DJS为良性疾病，预后良好，但重叠其他肝脏疾病时，往往TBil水平较高，若治疗效果欠佳，可能会出现肝纤维化，针对此部分患者有效的治疗药物尚需进一步探索。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：武永乐负责课题设计，资料分析，撰写论文；刘晖负责病理收集及阅片；邱新野、孙亚男、曾庆环、刘远志参与收集整理数据；李鹏负责修改论文；张世斌负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。