郑寒蕊，占 美，徐△

（1.四川大学华西医院临床药学部，四川 成都 610041；2.四川大学华西药学院，四川 成都 610041）

据统计，2018年全球有1 810万例恶性肿瘤新发患 者及960万例恶性肿瘤死亡患者。其中，肝癌是全球发病率居第6位和死亡率居第4位的恶性肿瘤，2018年新发患者84.1万人，死亡78.2万人[1]。原发性肝癌是最常见的肝癌，在欧洲、美国及中国的发病率呈上升趋势，易复发，预后极差，严重威胁患者健康，增加患者的经济负担[2-3]。据报道，接受一线治疗的晚期肝癌患者每月的平均医疗费用为13 471美元，接受二线治疗的肝癌患者每月的平均医疗费用为11 768美元[4]。在我国12个省份的多中心回顾性调查显示，Ⅳ期肝癌患者的日均诊治费用为1 092元，是困扰我国的重大公共问题[5]。利用药物经济学计算治疗药物的各种成本，根据所产出的效益/效用等评价治疗药物的经济性，寻求药物安全性、有效性及经济性的平衡，有利于临床医师的治疗决策，以及药品费用的控制和卫生医疗资源的合理分配。本研究中查阅原发性肝癌治疗药物的经济学文献，综述了近年来的研究进展，为肝癌治疗药物的选择提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索

在中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台，以及 Web of Science，PubMed，Embase 等数据库，以“成本”“药物经济学”“肝癌”“cost-utility”“costeffectiveness”“liver cancer”“hepatocellular carcinoma”等中/英文关键词进行检索。

文献纳入标准[6]：药物经济学研究；晚期肝细胞癌；化疗药物、靶向药物、放射治疗、最佳支持治疗（BSC）间的比较。

文献排除标准：综述类；雷同或重复；不包含肝癌治疗药物的经济学评价；仅有摘要，全文不可获取。

1.2 文献评价

纳入18篇文献，其中1篇为成本-效用研究，其余17篇均为成本-效果研究[7]。使用《药物经济学评价报告质量评估指南》中的量表指标[6]进行质量评价，结果18篇文献均完全符合，表明对临床具有参考价值。详见表1。

2 结果

2.1 研究药物

晚期肝癌的治疗药物包括索拉非尼、仑伐替尼、FOLFOX4（奥沙利铂联合氟尿嘧啶）、瑞戈非尼、卡博替尼及雷莫芦单抗。共12篇文献研究索拉非尼，比较了其与BSC、立体放射治疗、经导管动脉化学栓塞的经济性。

2.2 研究方法

2.2.1 研究设计

多数研究是直接比较2种治疗方案，而QIN等[7]和ZHANG等[8]基于ORIENTAL和EACHⅢ期临床试验的临床数据，间接比较2种治疗方案。不同临床试验中纳入的人群基线水平不同，可能会导致结果偏倚。QIN等[7]的研究中，3名肝癌专家对2项临床试验中患者的基线特征、纳入和排除标准进行了盲法审查，认为2项试验中纳入患者的特征具有可比性。有14篇药物经济学评价的临床数据源于随机对照Ⅲ期临床试验。ZHANG等[11]和ELSISI等[15]的经济学评价的临床数据来源于所在国家的回顾性研究，也有部分研究[13-14]采用医疗保险的数据库信息。药物经济学评价的最理想情况是采用前瞻性观察研究，其可反映药物的实际使用情况，但干扰因素多，开展较困难。目前，应用最广泛的是采用随机对照临床试验（RCT），其设计严格，可信度高，但纳入临床试验的人群往往都是经过高度筛选的，不一定能反映药物的真实使用情况。虽然回顾性分析的外推性较好，但试验组和对照组间存在一定差异，会导致结果偏倚。

2.2.2 模型构建及转移概率[12]

药物经济学研究运用的模型包括Markov模型、决策树模型和分区生存模型。最常用的是Markov模型，可建立患者的各种健康状态，一般分为3个互斥的健康状态（无疾病进展、疾病进展和死亡）模拟疾病的发展过程，也有少数研究者对Markov模型进行细化，包括疾病合并不良反应的健康状态。与分区生存模型不同的是，Markov模型需计算各个健康状态间的转移概率。静态的Markov模型可根据疾病进展或死亡的瞬时发生率调整计算出固定的转移概率；动态的Markov模型常使用Weibull参数模型拟合患者的生存曲线，得到随时间变化而变化的转移概率，更符合真实世界中疾病的发展情况，但在拟合生存曲线时可能会受到平台期等的干扰，与患者实际的生存情况有一定差距。决策树模型操作简单，更适用于短期疾病的分析；分区生存模型可从患者的生存曲线外推生存情况，计算更简单，但模型循环周期超过了患者的随访周期，仍需使用参数法模拟拟合生存曲线。产出的指标均以质量调整生命年（QALYs）或生存年（LYs）表示。

2.3 研究结果分析

2.3.1 肝癌一线治疗药物经济学评价

2项研究中，对比了FOLFOX4方案和索拉非尼对中国晚期肝癌患者的经济性。其中ZHANG等[8]的研究角度是中国社会，考虑到晚期肝癌患者的生存期较短，忽略了贴现率，成本计算包括直接成本及间接成本，忽略了交通费用及护理费用，间接成本包含患者因疾病造成的工资损失。QIN等[7]的研究分别从中国医保和患者的角度出发，仅考虑了直接成本。2个研究中设定的患者WTP阈值均为3倍国内生产总值（GDP）。ZHANG等[8]研究显示，索拉非尼对比FOLFOX4化疗的增量成本-效果比（ICER）为934 801.57美元/QALY，远超过WTP阈值。QIN[7]等研究发现，FOLFOX4方案比索拉非尼的成本更低，产出的QALYs更多，占有绝对优势。2项研究均说明FOLFOX4方案对中国肝癌患者更具有成本-效果。

表1 纳入文献的主要指标及评价结果比较Tab.1 Comparison of main indexes and evaluation results of included literature

有6项研究比较了索拉非尼和BSC或安慰剂的成本-效果。2010年，CARR等[9]根据SHARP试验的数据，评价美国肝癌患者接受索拉非尼与BSC的经济性，ICER为62473美元/LY，未超过WTP阈值，符合成本-效果。与PARIKH等[13]的研究结果相似，采用成本-效果的评价方法分析医保数据库中2007年至2009年接受索拉非尼治疗的肝癌患者，得出ICER为84 250美元/LY，具有经济性。肝失代偿期患者的ICER为224 914美元/LY，不具有经济性。CAMMÀ等[10]以意大利第三方支付的角度，比较全剂量（800 mg/d）索拉非尼、减量索拉非尼（400 mg/d）与BSC的成本-效果，得到ICER分别为69 344欧元/QALY，34 534欧元/QALY，表明患者接受减量索拉非尼治疗具有成本-效果。ZHANG等[11]回顾性收集该医院接受索拉非尼治疗的94例肝癌患者的病历资料，对比接受BSC的成本-效果，并按患者肝功能差异进行亚组分析，结果Child-Pugh A级患者的总费用和QALYs分别为20 643.06美元和0.48，Child-Pugh B级患者的总费用和QALYs分别为15 844.33美元和0.28，均超过中国GDP 3倍，不具有经济性。ELSISI等[15]以埃及医保系统的角度，证明索拉非尼对比BSC的ICER为286 776美元/QALY，超过WTP阈值。GUPTA等[16]从印度社会的角度出发，根据亚洲1项Ⅲ期临床的研究数据，对索拉非尼和BSC进行成本-效果分析，结果表明，ICER为7 861美元/QALY，同样不具有成本-效果。

KOBAYASHI等[17]从日本医疗卫生系统的角度出发，讨论乐伐替尼和索拉非尼的成本-效果。研究结果表明，乐伐替尼增加LYs和QALYs的同时，少花费406.31日元，更具有经济性。另一项研究从加拿大医疗卫生系统的角度出发，采用决策树分析，得到相同的结论，乐伐替尼和索拉非尼的QALYs相似，分别为1.153 QALYs和1.021 QALYs，但乐伐替尼的成本更低。

2.3.2 肝癌二线治疗药物经济学评价

有6项评价晚期肝癌二线治疗药物经济性的研究。PARIKH等[19]从美国医疗系统角度比较了肝癌患者使用瑞戈非尼和BSC的成本-效果，显示瑞戈非尼增加0.18 QALYs，多花费47 112美元，ICER为224 362美元/QALY。虽然QALYs略微增加，但花费的成本较高，经济性差。瑞戈非尼的价格必须低于每粒67美元，才能在WTP阈值为100 000美元/QALY的情况下产生经济性。PARIKH等[19]和 SHLOMAI等[20]对瑞戈非尼和BSC分别进行了成本和效果的比较，与PARIKH等[19]研究的不同之处在于其建立的Markov模型中疾病各状态间转移概率随时间变化，更符合临床实际，结论相似，即120 mg和160 mg的瑞戈非尼，ICER分别为201 797美元/QALY和268 506美元/QALY，不具有成本-效果。

LIAO等[21]分别从美国、英国和中国第三方支付方角度研究了卡博替尼和BSC 2种方案，结果ICER分别为833497美元/QALY，304177美元/QALY和156437美元/QALY，均超过了这些国家的WTP阈值，经济性差。若卡博替尼降价80%，在英国可获得成本-效果优势；若降价85%，在美国和中国均可获得成本-效果优势。SHLOMAI等[22]的研究显示，患者每天服用1次60 mg的卡博替尼，ICER为 469 374美元/QALY，超过了WTP阈值。考虑到在临床实际运用中患者并非都是使用全剂量，若采用CELESTIAL试验里患者服用的中位剂量（36 mg卡博替尼），ICER为292 496美元/QALY，也超出 WTP阈值，不具有成本-效果。SOTOPEREZ-DE-CELIS等[23]选取美国医保系统的视角，采用决策树模型分析，卡博替尼可多获得0.067 QALYs，其 ICER 为 1 040 675美元/QALY。当 WTP阈值为100 000美元/QALY时，卡博替尼需降价至每片50美元才符合成本-效果。ZHENG等[24]从美国第三方支付角度研究了索拉非尼治疗进展且甲胎蛋白超过400 ng/mL肝癌患者接受雷莫卢单抗或安慰剂的成本-效果。雷莫卢单抗费用55 508.41美元，产生0.54 QALYs，其 ICER为 782 104.57美元 /QALY，超过了100 000美元/QALY的WTP阈值。

3 讨论

晚期肝癌患者的预后极差。由于肝癌对化疗药物不敏感，易产生耐药，索拉非尼是过去10年晚期肝癌的少数治疗药物之一。瑞戈非尼、卡博替尼的问世给晚期肝癌患者带来了希望，但这类药物的价格昂贵，临床使用时产生了患者获益与治疗费用的直接矛盾。本研究中检索了近年晚期肝癌治疗药物经济学评价的文献，综合评价了晚期肝癌治疗药物的经济性。共纳入文献18篇，其出发角度、计算成本的方式存在不同，但结果相似。在肝癌的一线治疗药物中，大多数研究结果显示含索拉非尼治疗方案的ICER都超过了患者WTP阈值，不具有成本-效果；与索拉非尼相比，乐伐替尼更具成本-效果。乐伐替尼是2018年在中国上市的新药，暂未纳入我国医保目录，应用不广泛，还缺乏大量临床使用数据，缺乏真实世界中与索拉非尼的经济学评价。临床应用中，可能存在患者减量服用药物或赠药等情况。因此，临床医师决策时还需考虑患者个体差异，可根据肝功能分级、是否合并病毒性肝炎等具体病情进行个体化用药。在肝癌的二线治疗药物中，虽然瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗可显著延长患者的生存期，但其价格昂贵，患者经济负担较大，与BSC相比，经济性较差。可见，肝癌的靶向治疗药物均花费较大，但可通过降低价格，开展更多赠药项目或研发更多有效的药物，提供具有成本-效果的药物，减轻患者的经济负担，优化医疗资源的分配。

目前，晚期肝癌治疗药物的经济学评价还存在以下不足。1）数据无法反映真实世界状况。大多数的经济学研究是根据RCT中患者生存期、无疾病进展期等数据来设定Markov模型参数，临床试验中高度选择的研究人群不一定能反映真实世界的数据。2）成本计算差异。晚期肝癌患者可能存在肝硬化、肝炎等疾病的治疗费用，有些研究并未纳入。计算BSC组的成本时，由于个体差异较大，某些特异性的治疗费用也被忽略，成本偏低，导致结果偏倚。3）患者的健康效用值多采用欧洲五维健康量表进行评价，衡量患者在疾病各个状态的生活质量，但部分研究并未考虑到化疗药物、靶向药物所引起的不良反应会降低患者的生活质量等问题，忽略合并不良反应状态的健康效用值。目前，尚缺乏中国人群的健康效用值，以中国为角度的肝癌药物经济性评价文献的健康效用值均来源于国外文献，影响结果的可信度。

在以后的研究中，可借鉴已发表肝癌药物经济学的评价方法，进一步优化评价模型，结合我国国情设定患者WTP阈值及健康效用值，开展高质量的药物经济学研究，弥补不足，提供更为合理、有效、经济的药物。