伍 畅，田 园，刘洪岩

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)病因明确，为长期大量饮酒所致的中毒性肝损害，可致肠黏膜血液循环障碍，使得肠道菌群移位。ALD患者初期仅表现为轻度酒精性脂肪肝的表现，可逐渐发展为酒精性肝炎、酒精性肝硬化，甚至肝功能衰竭[1, 2]。硫普罗宁和美他多辛为临床治疗ALD的常用药物，前者可促进细胞的修复和再生、增强肝解毒功能，后者则可加速体内对乙醇和乙醛的代谢、排泄，而发挥护肝作用。两者联用可在一定程度上改善ALD患者的临床症状，但它们对肠道菌群的影响较小，不利于改善患者的肠道功能[3]。酪酸梭菌活菌片则可通过释放酪酸梭菌而改善患者肠道菌群环境，纠正肠道菌群失调，但目前多被用于腹泻和结肠炎等疾病的治疗，关于其辅助治疗ALD患者的研究报道还较少[4]。本研究应用酪酸梭菌活菌片辅助硫普罗宁和美他多辛治疗ALD患者，观察了短期疗效及其对患者血清糖缺失性转铁蛋白(carbohydrate-deficient transferrin，CDT)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)水平和肠道菌群分布的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年6月～2019年12月我院消化内科收治的ALD患者102例，男98例，女4例；年龄为34～68岁，平均年龄为(55.3±5.4)岁；体质指数(body mass index，BMI)为22.3～28.1 kg/m2，平均为(24.1±2.2)kg/m2。符合《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[5]的诊断标准，具有长期(超过5年)饮酒史，女性饮酒量>20 g/d，男性饮酒量>40 g/d，其中酒精性脂肪肝30例，酒精性肝炎24例，酒精性肝硬化48例；病程3～7年，平均为(4.4±0.6)年。心、脑、肾等重要器官功能正常、既往均无肝脏手术史、未接受过肝移植。排除标准：非酒精性脂肪性肝病、伴自身免疫性、药物性、寄生虫性或病毒性肝脏疾病、肿瘤、伴人类免疫缺陷病毒感染、营养不良、有精神病史或精神病患者、过敏体质或对酪酸梭菌活菌、硫普罗宁或美多他辛过敏、入组前8周内使用过免疫功能调节剂或抗生素。采用随机数字表法将ALD患者分为观察组51例和对照组51例，两组性别、年龄、BMI、病程、ALD类型或病情等一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究方案已经获得我院医学伦理委员会审核批准，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者入组后均完善各项检查，指导进食高蛋白、低碳水化合物、低脂食物，多吃新鲜水果、蔬菜，严格戒酒，同时给予硫普罗宁片(烟台鲁银药业有限公司，国药准字H20073806)200 mg口服，3次/d，美他多辛片(山东齐都药业有限公司，国药准字H20060280)500 mg口服，3次/d；观察组在此基础上予以酪酸梭菌活菌片(青岛东海药业有限公司，国药准字S20040083)700 mg口服，3次/d。两组均连续治疗观察12 w。

1.3 指标检测 采用ELISA法检测血清CDT和HGF(武汉华美生物工程有限公司)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6，上海信裕生物科技有限公司)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α，齐一生物技术有限公司)、核因子-кB水平(nuclear factor кB，NF-кB，上海纪宁生物科技有限公司)；使用Celsis R Advance II TM快速微生物检测系统检测粪便双歧杆菌、乳杆菌、大肠埃希菌和粪肠球菌(湛江安度斯生物有限公司，以菌落形成单位的对数值表示检测结果，即lg CFU/g)。

2 结果

2.1 两组血清CDT和HGF水平比较 在治疗12 w后，观察组血清CDT和HGF水平显著低于对照组(P<0.05，表1)。

表1 两组血清CDT和HGF水平比较

2.2 两组肠道菌群水平比较 在治疗12 w末，观察组粪双歧杆菌和乳杆菌水平显著高于对照组，而大肠埃希菌和粪肠球菌水平显著低于对照组(P<0.05，表2)。

2.3 两组血清细胞因子水平比较 在治疗12 w末，观察组血清细胞因子水平显著低于对照组(P<0.05，表3)。

表2 两组粪肠道菌群水平比较

表3 两组血清细胞因子水平比较

3 讨论

ALD是一种慢性进行性疾病，尽管其致病因素单一，但其发病机制复杂，主要包括酒精的直接毒性及间接毒性所致的细胞因子释放、氧化应激和免疫损伤等[6-8]。近年来研究[9, 10]发现，肠道菌群紊乱诱发的炎症反应在ALD患者发病中起主要作用。虽然ALD较易确诊，但目前临床仍缺乏疗效确切的治疗药物及措施。硫普罗宁可活化超氧化物歧化酶，清除自由基，亦可抑制过氧化物的产生，进而增强肝脏解毒功能、有效保护肝脏组织[11]。美他多辛则可改善线粒体三羧酸循环，促进乙醇和乙醛在体内的代谢，避免其大量积聚。硫普罗宁和美他多辛具有互补作用，可对ALD患者产生一定的治疗效果，但对肠道微生态的调节作用不足[12]。有研究[13]发现，益生菌辅助治疗可有效减轻肝功能损伤，提高ALD患者临床治疗效果。

酪酸梭菌活菌片主要成分为酪酸梭菌活菌，又名丁酸梭状芽孢杆菌，口服后可在肠道内大量释放并繁殖酪酸梭菌，亦可发酵产生丁酸，降低肠道的酸碱度，进而改变ALD患者肠道菌群环境，有助于促进乳杆菌和双歧杆菌等益生菌繁殖，抑制大肠埃希菌和粪肠球菌的生长，有效纠正肠道菌群失调，进而促进黏膜屏障的恢复，降低肠黏膜通透性，从而防止来自肠道的内毒素、氨、吲哚等大量进入肝脏而破坏肝脏组织，有效抑制病情进展，提高临床疗效[14]。此外，酪酸梭菌作为肠道厌氧菌的一种，可在肠道中与病原微生物形成营养、黏附的竞争关系，并产生生物化学抑制作用[15]。酪酸梭菌活菌片可通过纠正肠道菌群失调，促进有益菌的生长、繁殖等促进肝功能恢复。本研究在治疗后，观察组粪便双歧杆菌和乳杆菌水平显著高于对照组，而大肠埃希菌和粪肠球菌水平显著低于对照组，提示酪酸梭菌活菌片辅助硫普罗宁和美他多辛可有效改善ALD患者肠道菌群紊乱。

由于ALD患者门脉回流受阻，压力升高，可致肠黏膜淤血、水肿而影响肠道微生态，使得细菌或其内毒素移位，并刺激肝组织Kupffer细胞释放并分泌IL-6、TNF-α和NF-кB等细胞因子，而造成肝组织炎性损伤[16, 17]。此外，长期酗酒可使得乙醇及其代谢产物对肝脏产生刺激，导致血清CDT和HGF水平升高，可进一步促进肝硬化进展。血清CDT和HGF可作为评估ALD患者病情严重程度的指标[18, 19]。本研究结果显示，在治疗12周结束时，观察组患者血清CDT、HGF、IL-6、TNF-α和NF-кB水平显著低于对照组，提示酪酸梭菌活菌片辅助硫普罗宁和美他多辛治疗可有效抑制ALD患者炎症反应，减少对肝脏的刺激。分析原因，我们认为酪酸梭菌活菌片所释放的丁酸可促进肠上皮再生与修复，同时发挥抗溃疡和消炎的作用[20]。此外，酪酸梭菌活菌片促进肠道益生菌繁殖后，可为ALD患者提供多种维生素和微量元素，进而增强机体对营养物质的吸收利用能力及机体免疫功能，从而减缓ALD病情的发展进程[21]。动物实验研究[22]亦指出，酪酸梭菌及其代谢产物可有效调节肠道微生态及免疫功能紊乱，抑制炎症通路的激活而降低细胞因子的释放及炎症刺激。本研究还发现，两组治疗期间均未见明显不良反应发生，提示酪酸梭菌活菌片安全性高，不会引起不良反应。

综上所述，应用酪酸梭菌活菌片辅助硫普罗宁和美他多辛治疗ALD患者可有效改善肠道菌群分布，抑制炎症反应，同时降低血清CDT和HGF水平，减少对肝脏的刺激，疗效显著，安全性好。