魏秀琴，闫晓霞 ，石国荣，赵宏伟，李基寿

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是以肝实质细胞脂肪变性和肝炎为主要临床和病理学特征的综合征，可发展为肝纤维化、肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌等，是肝脏疾病死亡的重要诱因[1,2]。目前，临床多以运动、减重和护肝药物治疗NAFLD患者，以有效改善肝功能。硫普罗宁为新型甘氨酸衍生物，可发挥较好的肝脏解毒作用，保护肝细胞，但其疗效存在个体差异[3]。阿托伐他汀则可抑制肝星状细胞增殖，其降脂效果显著，能有效延缓肝纤维化的病理学进展[4]。本研究应用阿托伐他汀联合硫普罗宁治疗NAFLD患者，观察了疗效及其血清核转录因子κB(nuclear transcription factorκB，NF-κB)、转化生长因子-β(transforming growth factor，TGF-β)、胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)和血脂代谢的变化，为临床治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年12月～2019年9月我院收治的NAFLD患者104例，男59例，女45例；年龄31～60岁，平均年龄为(43.94.3)岁；体质指数(body mass index，BMI)为23.1～28.7 kg/m2，平均为(25.4±1.1)kg/m2；病程1～8年，平均病程为(4.5±1.2)年。符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[5]的诊断标准，因出现胁痛、腹胀、纳差等症状入院就诊，有肝细胞弥漫性脂肪变的影像学检查依据，无过量饮酒(饮酒折算乙醇量：女性<70 g/周，男性<140 g/周或无饮酒史)。排除标准：①伴药物性肝损伤、肝豆状核变性、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎；②伴恶性肿瘤或胆道梗阻等占位性病变、严重感染、血液性疾病等消耗性疾病；③心、脑、肾等重要器官功能障碍或合并遗传性疾病者；④近期使用过免疫抑制剂、抗生素等药物治疗者；⑤严重过敏史或对阿托伐他汀或硫普罗宁过敏者；⑥植入起搏器者；⑦精神病及认知障碍者；⑧孕产妇。采用随机数字表法将患者分为观察组52例和对照组52例，两组性别、年龄、BMI、病程和病情等基线资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核同意，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予两组患者合理的规划饮食，以低脂饮食为主，戒烟酒，参加体育锻炼，控制体质量，保持规律的作息时间。在对照组，给予硫普罗宁肠溶片【上海凯宝新谊(新乡)药业有限公司，国药准字H41020799】0.2口服，3次/d；观察组在对照组治疗的基础上予以阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H20093819)20 mg口服，1次/d。两组均连续治疗8 w。

1.3 检测指标 使用全自动生化仪(AU5800，美国贝克曼库尔特有限公司)及其配套试剂测定血生化指标，应用公式计算稳态模型胰岛素抵抗(homeostasis model insulin resistance，HOMA-IR)指数，即HOMA-IR=(空腹血糖×空腹胰岛素)/22.5；采用ELISA法检测血清NF-κB、TGF-β和脂联素水平(上海恪敏生物科技有限公司)；采用放射免疫法检测血清胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors，IGF-1)水平。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 在治疗结束时，两组血生化指标变化的比较见表1。

2.2 两组血脂指标比较 在治疗后，观察组血清TG、TC和LDL-C水平显著低于，而HDL-C水平显著高于对照组(P<0.05，表2)。

2.3 两组治疗前后血清炎症因子和IR相关指标比较 治疗后，观察组血清NF-κB、TGF-β和HOMA-IR水平显著低于，而血清IGF-1和脂联素水平显著高于对照组(P<0.05，表3)。

2.4 两组不良反应发生率比较 在治疗期间，两组不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05，表4)。

表1 两组肝功能指标比较

表2 两组血脂指标水平比较

表3 两组血清炎症因子和IR相关指标比较

表4 两组不良反应发生率[n(%)]比较

3 讨论

随着国人饮食结构的变化，NAFLD发病率逐年升高。据报道，其发病率高达17%～33%，加之NAFLD的病因复杂，导致其治疗较为困难[6]。国内外学者[7-10]认为NAFLD发病的中心环节为IR和脂质代谢紊乱等所致的肝细胞内脂质过度蓄积，激活系统性炎症和氧化应激反应，后者成为NAFLD发生、发展的“二次打击”。因此，NAFLD患者的治疗应以控制IR、调脂、抗炎、改善肝功能等为主。硫普罗宁具有保肝降酶作用[11,12]。对于NAFLD患者，应用阿托伐他汀则可调脂、抗炎，防止脂质在肝细胞内沉积而减少肝细胞损伤。

NAFLD患者肝细胞线粒体内脂肪酸氧化利用率降低，出现大量脂肪酸蓄积，不仅可导致血脂代谢紊乱，亦可被氧化而产生活性氧，破坏机体的氧化-抗氧化系统，进而对肝细胞生物膜造成损伤，影响肝功能[13]。硫普罗宁结构中有游离巯基可活化超氧化物歧化酶，亦可降低肝细胞线粒体中腺嘌呤核苷三磷酸酶活性，从而有效清除自由基，改善肝细胞的结构和功能，提高肝细胞的自身修复和再生能力，还可抑制TG在体内积聚。羟甲戊二酰辅酶A(hydroxymethylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA)还原酶抑制剂阿托伐他汀可抑制肝脏内 HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成，有效降低血胆固醇脂蛋白水平，从而发挥降脂作用[14,15]。阿托伐他汀为他汀类药物中降脂作用最强的一种，可降低游离脂肪酸水平，有效减少脂肪在肝细胞内的沉积，从而对肝脏发挥保护作用[16]。本研究在治疗后，观察组血清肝功能指标、TG、TC、LDL-C水平低于对照组，而HDL-C水平高于对照组，可能与硫普罗宁和阿托伐他汀联合使用可更好地改善肝功能和血脂代谢紊乱。

炎症反应加重和IR相关指标异常均与NAFLD 的发生、发展密切相关。体内内毒素可激活单核细胞而导致NF-κB和TGF-β等炎症因子大量释放。NAFLD患者肝脏多种酶的生物学活性下降，使得肝细胞糖脂代谢减慢而出现IR，进而出现血清IGF-1和脂联素水平下降[17,18]。本研究结果显示，在治疗后观察组患者血清NF-κB、TGF-β和HOMA-IR水平均低于对照组，而血清IGF-1和脂联素水平显著高于对照组。因阿托伐他汀不仅降脂效果显著，亦可通过激活过氧化物增殖活化剂受体 γ 基因的表达，有效抑制单核细胞过氧化物酶表达，同时抑制相关抑制组织因子表达，降低巨噬细胞数量，抑制内皮细胞分泌，进而减少促炎因子和炎症递质释放，有效减轻患者炎症反应，降低血清NF-κB和TGF-β水平[19]。此外，阿托伐他汀还可影响与IR相关的甲羟戊酸通路，减少肝细胞脂肪变性，控制肝纤维化发展，进而减轻IR，升高血清IGF-1和脂联素水平[20,21]。本研究还发现，治疗期间，两组不良反应发生率比较无统计学差异，提示加用阿托伐他汀不会增加不良反应，安全性高。

综上所述，阿托伐他汀联合硫普罗宁治疗可降低NAFLD 患者血清NF-κB和TGF-β水平，有效减轻机体炎症反应并改善IR、肝功能和血脂代谢紊乱，值得临床进一步研究。