王文超 王颖雯 康琼芳 顾 莺 季福婷 王 瑞 张玉侠 张崇凡

深静脉血栓(DVT)在儿童人群中发生率越来越高。加拿大的1项研究显示，2001至2007年静脉血栓事件(VTE)的发生率提高了70%，从世纪90年代5.3/10 000上升至58/10 000入院患者[1, 2]。有研究显示，中心静脉血管通路装置(CVAD)的留置、创伤程度、下肢骨折、脊柱损伤、机械通气及血液高凝状态等[3, 4]因素都有可能导致VTE的发生。CVAD在儿科中的应用最为广泛，可以用来输注药物、血液制品及营养物质，还可以进行血流动力学的监测等；但是CVAD也是导致VTE的危险因素之一[5]。成人CVAD相关性血栓的发生率为2%～42%，儿童为12%～44%。成人研究中，有基于脑部肿瘤手术、脊柱手术及卵巢癌等患者发生CVAD相关性血栓的危险因素的系统评价和Meta分析，尚无儿童CVAD相关性血栓影响因素的系统评价和Meta分析。

1 方法

1.1 相关定义

1.1.1 CVAD[8]导管头端位于腔静脉(上腔静脉或下腔静脉)的输液装置，在本研究中包括：①经外周静脉置入中心静脉导管(PICC),②非隧道式导管,③隧道式导管,④完全植入式静脉输液港(TIVD)。

1.1.2 CVAD相关性血栓[9]由静脉造影或静脉超声诊断的CVAD置入的至少1条血管中出现堵塞性或非堵塞性血栓。根据有无特异症状(CVAD置管同侧肢体出现肿胀、疼痛、发红或变色，或无法从CVAD置管中持续或反复回抽血液或推注液体)分为症状性血栓和无症状性血栓。

1.1.3 CVAD相关性血栓发生率 (CVAD相关性血栓发生事件数/CVAD置管数)×100%。

1.2 PFOTS的构建[10]

1.2.1 研究对象(P) 同时满足以下条件：①住院的置入CVAD的新生儿至青少年人群，②排除使用CVAD行肾脏替代治疗。

1.2.2 因素(F) 导致儿童发生CVAD相关性血栓的影响因素，包括但不限于：年龄，性别，体重，置管类型，置管部位，置管留置时间，导管维护，管道材质，置管技术，凝血功能异常，血液疾病，肿瘤性疾病，危重先天性心脏病，危重症，创伤等疾病，使用化疗药物，手术，使用凝血药物，血栓史。

1.2.3 结局(O) CVAD相关性血栓，CVAD相关性血栓后不良事件。

1.2.4 随访时间(T) 置入CVAD后至发生CVAD相关性血栓时间。

1.2.5 研究类型(S) 队列研究和病例对照研究。

1.3 文献检索策略

1.3.1 检索数据库和检索时间 系统检索英文数据库：Ovid-Medline、Embase、Cochrane Library;中文数据库：中国知网(CNKI)和中国生物医学文献数据库(CBM)。检索时间为：建库至2020年11月16日。

1.3.2 英文文献检索词和检索式 以OVID-MEDLINE为例。

#1 central venous catheter*central venous line*CVC *PICC*peripherally inserted central catheter *totally implantable venous access*PORT*port-a-cath*port a cath*implantable port*implantable ports*total implantable access port*TIAP*hickman*broviac*tunneled central venous catheter *non-tunneled central venous catheter* central venous access device*indwelling catheter*indwelling catheters

#2 thrombosis*thrombolism*deep venous thromboembolism*venous thromboembolism*central venous catheter related thrombosis*catheter associated thrombosis*central venous line related thrombosis*CRT*upper extremity deep vein thrombosis*

#3 child* children*pediatric* paediatrics* infant* new born* baby* youth* toddler* adolescent* teen* boy* girl * preschool* pre-school*young adult

#4 risk*risk factor*risk factors*prediction

#5 age factors*body weight*body mass index*BMI*extremely low birth weight*female*male*catheterization site*maintenance*femoral vein*subclavian vein*jugular vein*indwelling time*seldinger technique*surgical procedure*operative*operation*blood transfusion*platelet transfusion*blood component transfusion*total parenteral nutrition*TPN*chemotherapy*blood coagulation

#6 (#1 and #2 and #3 and #4 and #5) including limited related terms

#7 limit to English language

#8 limit to human

1.3.3 中文文献检索词和检索式 以CBM为例。

(“新生儿”OR“儿童”OR“儿科”OR“患儿”OR“学龄期”OR“幼儿”OR“婴儿”OR“青少年”)AND(“中心静脉导管”OR“中心静脉置管”OR“经外周静脉置入中心静脉导管”OR“PICC”OR“静脉输液港”OR“PORT”OR“完全置入式静脉输液港”)AND(“危险因素”OR“风险因素”OR“因素”OR“年龄”OR“性别”OR“性别”OR“男”OR“女”OR“体重”OR“体脂指数”OR“置管部位”OR“股静脉”OR“颈静脉”OR“锁骨下静脉”OR“留置时间”OR“塞丁格技术”OR“Seldinger technique”OR“凝血功能”OR“手术”OR“输血”OR“完全静脉营养支持”OR“TPN”OR“化疗”)AND( “中心静脉导管相关性静脉血栓”OR“静脉血栓”)

1.3.4 其他文献来源 阅读筛选文献过程中的参考文献、或阅读筛选文献的数据库提示高度相关的文献，如果符合本文PFOTS亦纳入。

1.4 文献筛选 由王文超完成。系统检索文献后，Endnote软件进行查重，查重后的文献通过阅读题目和摘要初筛排除：综述、致编辑信、会议摘要、病例(系列)报告、干预性研究、完全不符合本文主题的文献。阅读全文二筛排除：①非CVAD导致的静脉血栓(如医院获得性血栓、多因素导致的深静脉血栓等)的文献;②不能提取CVAD相关性血栓暴露组(病例组)和非暴露组(对照组)数据的文献；③不能提取、计算或转化为OR、RR及95%CI的文献，或不可转化或计算出LogOR及SE；④文献中包含成人和儿童数据，但不能提取儿童数据；⑤全文非中、英文文献、

1.5 资料提取 由王文超完成，张崇凡审核。提取内容包括：发表时间、国家、研究中心数量、住院科室、CVAD相关性血栓发生事件数、症状性血栓发生事件数、无症状性血栓发生事件数、CVAD置管数、导管类型(非隧道式导管、隧道式导管及完全植入式静脉输液港)、CVAD置管至发生CVAD相关性血栓时间、CVAD相关性血栓影响因素。

1.6 文献质量评价 由王文超、王颖雯完成，出现分歧由张崇凡审核。采用NOS量表对文献行偏倚风险评价[11]。8～9颗星为低偏倚风险，6～7颗星为中等偏倚风险，≤5颗星为高偏倚风险。

1.7 GRADE证据评价[12-16]队列研究和病例对照研究起始为低质量证据，分别从局限性、不一致性、间接性、精确性和发表偏倚方面行降级因素分析，分为无(不降级)、严重(降1级)、非常严重(降2级)和极严重(降3级)。从效应量大的程度、剂量-效应关系以及合理的残余混杂降低效应3个方面进行升级考虑。升级、降级判断由王文超和张崇凡共同讨论完成。

1.8 统计学方法 采用Revman 5.3软件对提取数据进行Meta整合。对纳入文献进行异质性检验，I2≤50%，表示研究结果之间不存在异质性，采用固定效应模型；I2>50%，且文献数量≥5篇，采用随机效应模型；I2>50%，且文献数量<5篇，采用固定效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果 中英文数据库和其他来源文献共3 714篇，图1显示，依据本文一筛和二筛标准筛选，最终14篇文献进入本文meta分析。

图1 文献纳入和排除流程图

2.2 文献特征 表1显示，14篇文献中，2000年以前1篇，～2010年3篇，～2020年11月10篇；来自9个国家，其中北美8篇、欧洲2篇、澳大利亚、以色列和中国各1篇，文献[21]为多中心研究，除包含美国、加拿大、澳大利亚外，还包括英国及德国；13篇为队列研究，1篇为巢式病例对照研究[17]；多中心研究3篇；CVAD相关性血栓的诊断均为静脉造影或静脉超声检查，发生率3.3%～30.3%；8篇文献报告了有或无特异症状CVAD相关性血栓；6篇来自PICU[17-22]，4篇来自儿科，4篇来自血液肿瘤科；3 848根CVAD导管纳入分析，其中PICC 538根、非隧道式导管509根、隧道式导管241根、TIVD 583根；颈内静脉置管360根，锁骨下静脉置管354根，股静脉置管162根；出现导管功能障碍的导管219根；急性白血病患儿纳入分析321根导管，脓毒症纳入分析280根导管，有血栓史64根导管，心脏骤停23根导管，使用门冬酰胺酶59根导管，使用肠外营养250根导管，输注血制品163根导管，接受过手术的患儿233根导管。

表1 CVAD相关性静脉血栓纳入文献的一般特征

2.3 文献偏倚风险评价 表2显示，13篇队列研究文献中低、中和高偏倚风险分别为3、5、5篇。1篇巢式病例对照研究中等偏倚风险：病例组选择不够恰当(0)，病例组有代表性(1)，对照组选择不够恰当(0)，对照的确定(1)，病例组和对照组可比性(2)，暴露的确定(1)，采用相同的方法确定病例和对照的暴露因素(1)，失访率高(0)。

表2 NOS量表评价队列研究偏倚风险

2.4 CVAD相关血栓危险因素的Meta分析 见表3。

表3 儿科CVAD发生CVAD相关性血栓危险因素的Meta分析结果

续表3 手术31.84(0.64～5.32)[25]0.88(0.24～3.23)[28]0.55(0.29～1.04)[18]46/0.160.78(0.47～1.29)0.32 使用糖皮质激素1[22]45/14342/1952.09(1.24～3.52)<0.01

2.4.1 CVAD (1)导管类型: ①非隧道式导管的3篇文献以发生频数比统计，合并OR=0.37(95%CI:0.21～0.63)，I2=80%；②PICC 6篇文献以OR统计,合并OR=2.16(95%CI:0.96～4.87) ，I2=64%；③隧道式导管4篇文献以发生频数比统计，合并OR=0.74(95%CI:0.41～1.34)，I2=88%。(2)CVAD置管部位：①股静脉4篇文献以OR统计,合并OR=1.99(95%CI:1.55～3.44)，I2=51%；②颈内静脉5篇文献以OR统计,合并OR=0.71(95%CI:0.28～1.84)，I2=79%；③锁骨下静脉4篇文献以OR统计,合并OR=0.79(95%CI:0.41～1.51)，I2=72%。(3)CVAD管腔数量3篇文献以发生频数比统计，合并OR=0.63(95%CI:0.37～1.10)，I2=0%。(4)导管功能障碍3篇文献以发生频数比统计，合并OR=2.44(95%CI:1.59～3.76)，I2=40%；(5)导管留置时间2篇文献以OR统计,合并OR=1.01(95%CI:1.00～1.02)，I2=88%。

2.4.2 疾病状态 ①急性白血病3篇文献以OR统计,合并OR=2.96(95%CI:2.02～4.32)，I2=0%；②脓毒症7篇文献以OR统计,合并OR=1.80(95%CI:1.29～2.53)，I2=6%；③血栓史2篇文献以OR统计,合并OR=2.11(95%CI:0.46～9.56)，I2=0%;④心脏骤停1篇文献以OR统计,OR=3.32(95%CI:1.29～8.55);⑤单心室1篇文献以OR统计,OR=11.2(95%CI:3.0～42.0)。

2.4.3 治疗过程 ①使用门冬酰胺酶2篇文献以发生频数比统计,合并OR=3.86(95%CI:1.82～8.20)，I2=66%;②使用肠外营养5篇文献以OR统计,合并OR=1.85(95%CI:1.25～2.75)，I2=0%;③输入血制品2篇文献以OR统计,合并OR=1.31(95%CI:0.79～2.16)，I2=0%；④手术3篇文献以OR统计,合并OR=0.78(95%CI:0.47～1.29)，I2=46%；⑤使用糖皮质激素1篇文献以发生频数比统计,OR=2.09(95%CI:1.24～3.52)。

2.5 GRADE证据评价结果 均为极低质量证据(表4)。

表4 不同危险因素导致儿童发生CVAD相关性血栓的GRADE证据质量评价

3 讨论

本文为CVAD相关血栓发生的系统评价和Meta分析是中华医学会儿科学分会护理学组与复旦大学附属儿科医院护理部、临床指南制作和评价中心制定《儿科静脉输液若干关键问题指南》中的选题之一。前期已发表CVAD相关血流感染文章3篇[30-32]。

本文共纳入来自9个国家的14篇文献，欧美发达国家12篇(86%)，2000年以后13篇。13篇为队列研究，1篇为巢式病例对照研究，依据GRADE证据评价体系，低风险文献3篇、中等风险6篇、高风险5篇，仅股静脉置管、管腔数量和脓毒症局限性评价中无降级，降1级8个因素，降2级4个因素；CVAD置管的不一致性因素众多，主要体现在年龄、导管留置时间、疾病种类、导管型号、导管类型、操作人员水平、操作方法、穿刺地点、护理方式、药物种类、血制品种类和用量、手术方式，不一致性无降级2个因素，降1级4个因素，降2级8个因素，降3级1个因素；本文以静脉造影或静脉超声诊断的CVAD置入血管出现堵塞性或非堵塞性血栓为诊断标准，均为直接证据；PICC、颈内静脉置管、门冬酰胺酶不精确性降1级，血栓史不精确性降1级；亚组纳入的文献1～6篇文献，不适合发表偏倚的评价；仅急性白血病因素效应量大且置信区间窄符合升级因素，特别说明的是，门冬酰胺酶效应量虽大但置信区间宽，不符合升级因素，其他亚组效应量值均达不到升级要求，剂量效应和残余混杂降低效应值均不适合本文因素评价。队列研究和病例对照研究起始为低质量证据，本文不同因素总体质量均为极低质量，对本文结果的解读和结论需谨慎。

儿童CVAD相关血栓分为有症状性血栓和无症状性血栓，本文纳入的研究中，有42.9%(6/14)的文献未报道无症状血栓的发生率，本文汇总的儿童CVAD相关血栓的发生率被低估了；尽管指南中对无症状血栓不建议行CVAD相关血栓筛查，但未被识别的无症状血栓栓子脱落会潜在地影响重要器官。

本文汇总CVAD类型中的非隧道式导管是发生CVAD相关性血栓的保护因素，一方面，非隧道式导管一般置入的血管都是较粗大的血管(如颈内静脉、锁骨下静脉等)，血流量大、血流快，不易产生血栓；另一方面，非隧道式导管的置管方式是直接经皮穿刺入中心静脉，减少了扩皮等侵入性操作的过程。

股静脉是下腔静脉系统中较粗大的静脉，临床易穿刺成功，但是由于下肢静脉系统血流缓且患儿处于扭动状态，极易导致管道在血管内扭曲移动，容易导致血栓的产生；导管功能障碍主要是指液体推注不畅或无法回抽血液，主要是由于在导管尖端或周围出现小凝血块或出现纤维鞘包裹在导管尖端，长时间集聚可能会导致血管的不完全性堵塞或完全性堵塞，成为血栓形成的集聚地[33]；显而易见，导管留置时间越长，导管壁越易形成生物被膜，不按规范进行导管维护、输注不同理化性质的药物，都是长时间留置导管造成血栓形成不可忽视的风险因素[34]。

急性白血病状态下，异常增生的WBC导致患儿内环境的紊乱，影响了正常的造血功能，触发血栓栓塞机制[35]，当有中心静脉导管留置时，更促使血液高凝状态的进一步形成，在血液肿瘤治疗中常应用门冬酰胺酶抑制肿瘤细胞增殖，同时也容易导致血栓形成；当患儿处于脓毒症状态时，多种致感染因素导致体内环境不稳定，血管内皮在感染因子的作用下受到侵害，在有留置CVAD处极易导致血栓形成；肠外营养由于其含有糖类、脂肪类和氨基酸类，其理化性质特殊，可以使血流量和速度发生变化，若置入的管道管径细加之护理措施不得当，极易发生导管内堵塞。

综上所述，CVAD相关血栓的发生中，非隧道式导管是保护因素，急性白血病、脓毒症、股静脉置管、导管功能障碍、治疗使用肠外营养、导管留置时间长是危险因素。