王润兰 胡婧 侯瑞彬 王美霞 余任喜

[摘要] 目的 評估阿加曲班联合丁苯酞治疗老年急性脑梗死的临床疗效。 方法 选择2018年1月至2019年12月期间入院的80例老年急性脑梗死患者，使用随机数字表法将其分为观察组（n=40）和对照组（n=40）。对照组患者接受常规脑梗死治疗，观察组患者除常规治疗外还接受阿加曲班注射液联合丁苯酞注射液治疗。记录并比较两组临床总有效率、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）得分、日常生活活动能力得分（ADL）、脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）水平及预后。记录两组的不良反应发生率。 结果 治疗后21 d，观察组总有效率为95.00%，高于对照组的77.50%，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组NIHSS得分为（5.35±2.12）分，低于对照组的（9.40±1.97）分，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组ADL得分为（62.00±2.76）分，高于对照组的（48.33±2.64）分，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗后LP-PLA2值为（137.73±3.56）ng/mL，低于对照组的（156.35±7.23）ng/mL，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应总发生率为5.00%，低于对照组的7.50%，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 阿加曲班联合丁苯酞治疗老年急性脑梗死效果显著，具有修复神经系统损伤、改善日常生活活动能力、调节LP-PLA2水平的作用，具有良好的临床应用价值。

[关键词] 脑梗死;丁苯酞;阿加曲班;脂蛋白相关磷脂酶

[中图分类号] R743.33          [文献标识码] B        &nbsp; [文章编号] 1673-9701（2021）32-0040-04

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of argatroban combined with butylphthalide in the treatment of acute cerebral infarction in the elderly. Methods A total of 80 elderly patients with acute cerebral infarction who were admitted to the hospital from January 2018 to December 2019 were selected and divided into the observation group （n=40） and the control group （n=40） by a random number table. Patients in the control group received conventional treatment for cerebral infarction， while patients in the observation group received argatroban injection and butylphthalide injection in addition to conventional treatment. The total clinical effectiveness rate， the National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score， the activity of daily living （ADL） score， the lipoprotein-related phospholipase A2 （LP-PLA2） level and prognosis were recorded and compared between the two groups. The incidence of adverse reactions in the two groups was recorded. Results On the 21st day after treatment， the total effective rate of the observation group （95.00%） was higher than that of the control group （77.50%）， with statistically significant difference（P<0.05）. The NIHSS score of the observation group （5.35±2.12）points was lower than that of the control group （9.40±1.97）points， with statistically significant difference （P<0.05）. The ADL score of the observation group （62.00±2.76）points was higher than that of the control group （48.33±2.64）points， with statistically significant difference （P<0.05）. The postoperative LP-PLA2 value of the observation group （137.73±3.56）ng/mL was lower than that of the control group （156.35±7.23）ng/mL， with statistically significant difference （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group （5.00%） was lower than that in the control group （7.50%）， without statistically significant difference （P>0.05）. Conclusion Argatroban combined with butylphthalide shows significant effects in the treatment of acute cerebral infarction in the elderly. It can repair nervous system damage， improve activities of daily living， and regulate the level of LP-PLA2. It has good clinical application value.

[Key words] Cerebral infarction; Butylphthalide; Argatroban; Lipoprotein-related phospholipase

脑梗死（Cerebral infarction，CI）是世界性的重大健康问题。它是第二大死亡原因，也是第三大最常见的致残原因[1]。用于CI的有效疗法较少，目前溶栓治疗被认为是急性脑梗死（Acute cerebral infarction，ACI）最有效的治疗方法，然而该方法治疗时间窗口狭窄，仅有极少数患者可应用静脉溶栓方法进行治疗[2]。患有恶性大脑中动脉梗死48 h以内、年龄在60岁以下、颅内压严重升高的患者，可通过去骨瓣减压术抢救，但由于术后中重度残疾发生率高、手术风险大，临床应用率低[3-4]。因此，针对CI研究者认为应用高效的药物进行内科保守治疗才是目前临床研究的主要方向[5]。

丁苯酞（Butylphtalide）是我国具有自主知识产权的新型药物，广泛应用于轻、中度急性CI[6]。阿加曲班（Argatroban）是一种可逆的抗凝血酶药物，能直接与凝血酶的催化活性位点，是国家药品监督管理唯一批准应用于脑卒中急性期治疗的注射类抗凝剂[7-8]。基于此，本研究对阿加曲班联合丁苯酞治疗CI的临床疗效和安全性进行比较分析，旨在探讨治疗老年ACI的保守疗法，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月至2019年12月在我院收治的80例老年ACI患者，并使用随机数字表法将其分为观察组和对照组。本研究方案得到我院医学伦理委员会的批准。纳入研究的所有患者均已签署知情同意书。纳入标准：①符合全国第四届脑血管病学术会议制订的ACI诊断标准[9];②经头颅磁共振成像或CT证实有梗死病灶，有明显低密度改变;③发病时间<72 h;④年龄65～85岁;⑤签署知情同意书。排除标准：①明确为心脏疾病引起的心源性脑栓塞者;②既往有CI病史，30 d內曾行溶栓治疗者;③伴有严重心、肺、肝肾、血液系统疾病，或体质极度虚弱者;④既往对芹菜、研究药有过敏史者;⑤精神异常而不能配合治疗者。

1.2 方法

两组患者均给予常规治疗，包括调整血糖、血压、血脂、抗血小板聚集，清除氧自由基和降低颅内压等治疗，治疗持续7～14 d。对照组口服阿司匹林肠溶片（Bayer S.p.A.，国药准字 J20171021，批号：BJ55028，规格：30片/盒），每次0.1 g，每天1次，脑水肿患者适当用20%甘露醇（江西科伦药业有限公司，国药准字 H10983033，批号：B20082004，规格：250 mL∶50 g）脱水。观察组在对照组基础上给予阿加曲班注射液（天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字 H20050918，批号：2004042，规格：20 mL∶10 mg）每次60 mg，每日4次，24 h持续静脉滴注，第3～7天后，调整为每次10 mg，每日2次，静脉滴注+丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字 H20100041，批号：6182009130，规格：100 mL∶丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g）每次25 mg，每日2次，每次滴注时间不少于50 min，两次时间间隔不少于6 h，疗程14 d。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床疗效  治疗后21 d，根据NIHSS评分标准和《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》（2010年）[10]将疗效分为5个等级。NIHSS得分降低91%～100%，且残疾程度为0级，则将患者评估为基本治愈;NIHSS得分降低46%～90%，并且残疾程度为1～3级，则认为病情进展显著;NIHSS评分降低18%～45%，则认为该疾病有进展;NIHSS评分降低或升高17%或更低，则评估疾病状况无变化;NIHSS增加18%或更高，则认为CI加重。总有效率=（基本治愈+进展显著+进展）例数/总例数×100%。

1.3.2 NIHSS评分  在治疗前和治疗后21 d使用NIHSS评估神经系统损伤。NIHSS的内容包括意识、计划、视野、感觉、上肢运动、下肢运动、肢体共济失调、语言障碍、构音障碍等，总分为30分。NIHSS分数越高表明神经系统损伤越严重[11]。

1.3.3 ADL评分  采用改良Barthel指数（MBI）评定日常生活能力改善情况，包括进食量、穿衣、洗澡、换药、控制排尿、控制排便、厕所使用、床椅转移、活动及上下楼梯行走，总分100分。ADL评分越高，日常生活能力越好[12]。

1.3.4 脂蛋白相关磷脂酶A2（Lipoprotein-associated phospholipase A2，LP-PLA2）水平  在治疗前和治疗后21 d收集空腹肘静脉血。使用酶联免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测量静脉血中LP-PLA2水平。按照试剂盒（天津康尔克生物技术有限公司）上的说明，制备不同的试剂。以吸光度为纵坐标，以浓度为横坐标。然后绘制曲线。根据吸光度值和标准曲线获得LP-PLA2水平，将<175 ng/mL视为正常。

1.3.5 安全性评价  记录入院至治疗后90 d之间的血液、尿液和粪便常规指标、凝血指标、肝肾功能指标、心电图状况和脑CT或MRI结果，并记录与药物相关的不良事件发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线数据比较

本研究包括80例患有ACI的老年患者，每组各40例，无脱落或新增病例。两组基线数据比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组患者临床疗效比较

治疗后21 d，对照组基本治愈3例，进展显著12例，进展16例，无变化9例，总有效率为77.50%;观察组基本治愈7例，进展显著11例，进展20例，无变化2例，总有效率为95.00%;观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.165，P=0.023）。

2.3两组患者NIHSS评分和ADL评分比较

两组NIHSS评分在治疗后均显著降低，而两组ADL评分在治疗后显著升高，两组治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.05）;观察组NIHSS评分低于对照组，ADL评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组患者LP-PLA2水平比较

治疗后21 d，兩组LP-PLA2水平明显降低，治疗前后差异有统计学意义（P<0.05）;观察组治疗后21 d LP-PLA2水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 安全性分析

两组治疗前后血液、尿常规、粪便常规指标、肾功能指标、血脂、血糖等实验室指标无明显变化，未发现药物过敏性皮炎、皮疹等药物治疗过敏的症状。对照组发生心电图变化1例，发生恶心和呕吐2例，观察组血清转氨酶升高1例，恶心和呕吐1例，观察组和对照组的不良事件总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.213，P=1.000）。

3 讨论

丁苯酞（Butylphtalide）是中国自主研发的新型药物，已广泛用于治疗神经系统疾病，如缺血性脑血管疾病和痴呆。丁苯酞可能通过降低半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）表达、抑制细胞色素-c释放和下调Fas蛋白表达等途径抑制细胞凋亡，从而保护受损神经元。丁苯酞通过清除自由基、抑制钙超载、减少兴奋性氨基酸释放等途径，保护血脑屏障，进而改善脑缺血区微循环和控制脑水肿[13-16]。

因传统抗凝剂的抗凝靶点较多，如肝素、华法林等，在治疗过程中容易产生较高的出血风险。阿加曲班（Argatroban）是一种可逆的抗凝血酶药物，能直接与凝血酶的催化活性位点结合，灭活凝血酶。同时阿加曲班还能抑制血栓形成、促进血液流动及抑制血小板激活和内皮细胞刺激。目前，阿加曲班是国家药品监督管理唯一批准应用于脑卒中急性期治疗的注射类抗凝剂[7-8，17]。临床研究表明，阿加曲班治疗大动脉粥样硬化型CI和心源性CI均能显著改善患者NIHSS评分和mRS评分，且不会增加患者的出血风险，研究者认为小分子阿加曲班，通过穿越纤维蛋白网状结构，进而灭活血栓内结合态凝血酶的活性，从而对局部血栓起到抗凝、间接溶栓作用[18-19]。

本研究的结果表明，两组患者NIHSS和ADL得分在术后均得到改善，观察组NIHSS和ADL得分的改善显著优于对照组，并且观察组的总有效率显著高于对照组，表明阿加曲班联合丁苯酞联合治疗可改善老年ACI的预后，降低病死率，并改善其长期活动。

LP-PLA2是由巨噬细胞生成的特异性标志物，可反映血管炎症。它在低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL）的氧化，动脉粥样硬化的发生和发展及冠心病和中风的发生中起重要作用。LP-PLA2水平升高是预测冠心病和中风的独立风险因素[20-23]。血浆LP-PLA2水平的测定可作为早期预警缺血性中风和冠心病风险的独立风险因素[23]。本研究的结果表明，两组LP-LPA2水平在治疗后均有所改善，观察组的改善比对照组更显著，表明阿加曲班联合丁苯酞联合治疗可显著降低LP-PLA2的水平，有益于患者恢复。

阿加曲班联合丁苯酞联合治疗可改善老年ACI患者的预后，降低病死率，并提高患者的长期自我护理能力。有研发发现丁苯酞治疗的主要不良反应是轻度或中度的氨基转移酶升高[24]。本研究发现有1例血清转氨酶升高的患者，可能基于病例数较少，不能确定是否由于丁苯酞引起，差异无统计学意义（P>0.05）。

综上所述，本研究结果表明，阿加曲班联合丁苯酞治疗老年急性脑梗死效果显著，具有修复神经系统损伤、改善日常生活活动能力、调节LP-PLA2水平，具有良好的临床应用价值。

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（收稿日期：2021-02-19）