林旋霞 吴仁 梁家健

[摘要] 目的 分析利格列汀+地特胰島素在磺脲类药物继发治疗失效2型糖尿病（T2DM）中的应用价值。 方法 前瞻性选取2019年1月至2020年12月我院82例磺脲类药物继发治疗失效T2DM患者，随机数字表法分组，均给予常规干预。单一组41例以地特胰岛素治疗，联合组41例以利格列汀+地特胰岛素治疗。比较两组疗效、治疗前后空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、餐后2 h血糖（2 hPG）、空腹C肽（CP）、餐后2 hC肽（2 hCP）水平、不良反应发生率。 结果 联合组总有效率为92.68%，高于单一组的73.17%，治疗后FPG（7.12±0.68）mmol/L、HbA1c（7.16±1.12）%、2 hPG（9.34±1.45）mmol/L，低于单一组的（8.01±0.96）mmol/L、（8.05±1.30）%、（10.29±1.67）mmol/L，CP（0.65±0.08）nmol/L、2 hCP（2.10±0.28）nmol/L，高于单一组的（0.57±0.10）nmol/L、（1.87±0.30）nmol/L，差异有统计学意义（P<0.05）;两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 利格列汀+地特胰岛素对磺脲类药物继发治疗失效T2DM效果显著，可有效改善胰岛β细胞功能，控制血糖水平，且能保证用药安全性。

[关键词] 利格列汀;地特胰岛素;2型糖尿病;磺脲类药物

[中图分类号] R587          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）32-0044-03

[Abstract] Objective To analyze the application value of linagliptin + insulin detemir in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and secondary failure to sulfonylureas. Methods A total of 82 T2DM patients with secondary failure to sulfonylureas in our hospital from January 2019 to December 2020 were prospectively selected and grouped by a random number table， and routine interventions were given. 41 cases in the single-therapy group were treated with insulin detemir， and 41 cases in the combination group were treated with linagliptin+insulin detemir. The efficacy， levels of fasting plasma glucose （FPG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， 2 h postprandial plasma glucose （2 hPG）， fasting C-peptide （CP）， 2 h postprandial C-peptide （2 hCP） ， and incidence of adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment. Results The total effective rate in the combination group（92.68%） was higher than that in the single-therapy group （73.17%）. After treatment， the levels of FPG， HbA1c and 2 hPG in the combination group [（7.12±0.68） mmol/L， （7.16±1.12）%， （9.34±1.45） mmol/L] were lower than those in the single-therapy group [（8.01±0.96） mmol/L， （8.05±1.30）%， （10.29±1.67） mmol/L]. The levels of CP and 2 hCP in the combination group [（0.65±0.08） nmol/L， （2.10±0.28） nmol/L] were higher than those in the single-therapy group[（0.57±0.10） nmol/L， （1.87±0.30） nmol/L]， with statistically significant differences（P<0.05）. There was no statistically significant difference in terms of  total incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion The effect of linagliptin combined with insulin detemir is significant in the treatment of T2DM patients with secondary failure to sulfonylureas. It can effectively improve the function of pancreatic β-cells， control blood glucose levels and ensure medication safety.

[Key words] Linagliptin; Insulin detemir; Type 2 diabetes mellitus; Sulfonylureas

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是内分泌科多发病、常见病，主要生理、病理变化为胰岛素分泌障碍、胰岛素抵抗，若未及时治疗，可引发其他器官器质性病变[1]。磺脲类药物为常用T2DM治疗药物，能激活、刺激胰岛β细胞，促进胰岛素释放，从而达到降糖目的。但磺脲类药物长期使用可导致胰岛β细胞表面磺脲类受体减少、亲和力降低，最终造成药物失效，不利于血糖控制[2]。胰岛素替代治疗是预防继发性失效常用方法，虽可控制瞬时血糖，但对血糖长期控制效果不佳。利格列汀为新型降糖药，具有双相降糖效果，在糖尿病治疗中应用广泛[3]。鉴于此，本研究前瞻性选取我院磺脲类药物继发治疗失效T2DM患者82例，旨在探讨利格列汀+地特胰岛素的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取2019年1月至2020年12月我院82例磺脲类药物继发治疗失效T2DM患者，随机数字表法分组，单一组41例，女22例，男19例;年龄46～72岁，平均（58.79±6.25）岁;病程1～8年，平均（4.32±1.46）年;联合组41例，女18例，男23例;年龄45～70岁，平均（57.85±5.78）岁;病程2～7年，平均（4.58±1.10）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：①符合《2型糖尿病基层诊疗指南》[4]中T2DM诊断标准，磺脲类降糖药治疗后空腹血糖（FPG）>7.0 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）>9.5%，餐后2 h血糖（2 hPG）>11.1 mmol/L;②无精神疾病，意识清醒、精神状态及沟通良好;③知情本研究，签署同意书。排除标准：①伴有心、肾、肝、肺功能严重不全，急慢性感染者;②合并1型糖尿病、严重心血管病、血管性水肿、支气管高敏反应、荨麻疹者等;③药物或酒精滥用史、药物过敏史者。

1.2 方法

两组均给予运动、饮食等常规干预。

1.2.1 单一组  以地特胰岛素（Novo Nordisk A/S，国药准字J20140106）治疗，皮下注射，开始剂量0.2 U/（kg·d），1次/d，监测指尖血糖，调整剂量至血糖达标。

1.2.2 联合组 接受利格列汀（Boehringer Ingelheim International GmbH，国药准字J20171087）+地特胰島素治疗，地特胰岛素方法剂量同单一组，利格列汀口服，5 mg/次，1次/d。两组均坚持治疗8周。

1.3 观察指标及评价标准

①比较两组临床疗效[5-6]。临床症状、体征消失或明显缓解，FPG降低>40%，2 hPG<8.3 mmol/L为显效;临床症状、体征有所缓解，FPG降低20%～40%，2 hPG<10.0 mmol/L为有效;未达到上述标准为无效。总有效率=显效率+有效率。②比较治疗前后两组FPG、HbA1c、2 hPG水平。参考范围：FPG：3.9～6.1 mmol/L;HbA1c：4%～6%;2 hPG<7.8 mmol/L。③比较治疗前后两组C肽[空腹C肽（CP）、餐后2 hC肽（2 hCP）]水平。取静脉血3 mL，离心（2500 r/min，10 min），分离血清，以电化学发光法检测两组CP、2 hCP水平，试剂盒购自美国invitrogen公司;仪器：离心机（德国Eppendorf公司，Centrifuge 5415D）。④统计两组不良反应（头痛、低血糖、腹部不适、恶心）发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

联合组总有效率为92.68%，高于单一组的73.17%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组血糖指标比较

治疗后两组FPG、HbA1c、2 hPG水平均明显下降，且联合组水平更低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组C肽水平比较

治疗前两组CP、2 hCP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组CP、2 hCP水平升高，且联合组水平更高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应发生率比较

联合组不良反应总发生率为9.76%，与单一组的4.88%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3 讨论

磺脲类药物继发治疗失效是T2DM治疗过程中常见现象，发生率为5%/年～10%/年，而持续5年后发生率可达40%～50%[7]。随β细胞功能逐渐下降、胰岛素抵抗日渐加重，可形成胰岛素绝对缺乏状态，造成血糖控制不达标[8]。故如何解决磺脲类药物继发治疗失效是目前亟待解决问题。

胰岛素是首选磺脲类药物继发治疗失效T2DM治疗药物，但单一应用难以达到理想效果，尤其是老年人，因机体功能衰退，肾、肝功能不全，治疗依从性差，血糖波动较大，故血糖控制治疗中需采用低血糖风险较低的药物联合使用，以增强疗效[9]。FPG、HbA1c、2 hPG是常用血糖评价指标，其中2 hPG、FPG受外周组织胰岛素敏感性、进餐后及基础胰岛素分泌量等因素影响，能反映瞬时血糖情况。而HbA1c是由血红蛋白、血糖结合而成，具有变异性小、稳定性好等特点，可反映2～3个月内血糖水平[10]。本研究显示，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），但联合组总有效率为92.68%，高于单一组的73.17%，治疗后FPG、HbA1c、2 hPG水平低于单一组，差异有统计学意义（P<0.05），可见利格列汀+地特胰岛素能显著降低磺脲类药物继发治疗失效T2DM患者血糖水平，提高治疗效果，同时能保障用药安全性。地特胰岛素属于长效胰岛素，持续时间长、作用平缓，能进一步提高胰岛素聚合力，且能促进血浆内血蛋白结合胰岛素，从而控制血糖波动范围，降低低血糖发生风险，发挥平稳降血糖作用[11]。利格列汀属于新型二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，能可逆性与DPP-4结合，降低胰高血糖素样肽-1（GLP-1）降解速度，增强其活性，减少胰岛素分泌，降低胰高血糖素水平，延缓进行性胰岛破坏，减轻胰岛素抵抗，继而达到控制血糖目的[12];且其能有效增加胰岛素多肽、胰升糖素样肽水平，刺激胰岛素分泌，增加人体胰岛素含量，从而发挥降低或控制血糖作用[13]。另外其主要通过肠道排出体外，安全性更高，肝肾功能障碍者也可适用[14]。因此二者联合使用能有效控制血糖水平，增强疗效，且用药安全性相对较高。

C肽属于胰岛β细胞分泌物，半衰期长、清除较慢，且外源性胰岛素对外周血CP无影响，可准确预测胰岛β细胞功能[15]。本研究发现，治疗后联合组CP、2 hCP水平高于单一组，差异有统计学意义（P<0.05），表明利格列汀+地特胰岛素有利于改善磺脲类药物继发治疗失效T2DM患者胰岛β细胞功能。分析原因在于利格列汀+地特胰岛素能有效控制机体血糖水平，减轻高血糖所致细胞毒性作用，提高胰岛β细胞敏感性，因此能促进胰岛β细胞功能改善。

综上所述，利格列汀+地特胰岛素是一种安全、有效的磺脲类药物继发治疗失效T2DM治疗手段，能改善胰岛β细胞功能，提高血糖控制效果。

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（收稿日期：2021-04-30）