宋晓文 陈金波 庄 伟

滨州医学院附属医院神经内科 山东 滨州 256603

苹果酸氯波必利(clebopride malate,CBPM)是一种高选择性的苯甲酰胺类多巴胺受体拮抗剂，其主要适用于胃食管反流、功能性消化不良，糖尿病性胃轻瘫和恶心呕吐时的对症治疗[1]。目前已在临床中广泛应用，但部分患者服用此药后出现急性药源性肌张力障碍(drug-induced movement disorders,D-IMD)，停止使用后及时加用对症药物可在短时间内缓解症状。CBPM所致的D-IMD常见的症状有：强迫性张口、伸舌、斜颈，严重时可出现呼吸运动障碍及吞咽困难等[2]。本文就CBPM诱发急性D-IMD 2例报道如下。

1 病例资料

病例1：患者青年男性，因“发作性不能言语5.5 h，不自主斜颈2.5 h”就诊于我院神经内科。患者于当日中午约12点出现不能言语，主要表现为张口困难，持续约半小时后症状逐渐改善；下午3点左右出现不自主斜颈，头向右侧偏斜，病情进展呈波动性，入院时症状较前稍改善，入院半小时后症状加重。发病全程无意识障碍，无吞咽困难、饮水呛咳，无呼吸困难，无肢体抽搐，无大小便失禁等症状。精神可，饮食可，夜间睡眠受限，大小便未见明显异常。入院查体：生命体征平稳，神志清醒，言语流利，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，伸舌居中，双侧面纹对称，颈向右侧倾斜，颈部肌张力增高，四肢肌力5级，双侧腱反射对称且正常，四肢肌张力正常，感觉及共济运动未见明显异常，双侧病理征阴性，双侧克氏征阴性。入院后完善头颅磁共振、血常规、生化、大小便常规、凝血功能、甲状腺功能、免疫等相关检验，均未见明显异常。详细询问病史及近期用药史。患者回忆其上午曾因胃部不适服用“苹果酸氯波必利片 0.68 mg×3粒”，否认任何疾病病史。患者发病主要症状表现为张口困难、痉挛性斜颈，发病过程呈波动性，阵发性加重，症状持续时间较长。结合患者症状、体征及用药史，考虑患者为急性D-IMD。除外禁忌症后，给予氢溴酸东莨菪碱 0.3 mg 临时肌注1次。约15 min后患者症状较前改善，30 min后患者症状完全缓解。之后持续观察患者16 h，症状未再次出现。1日后患者出院，出院1周后电话随访，患者未再出现D-IMD相关症状。

病例2:患者中年男性，因“不自主双上肢肢体扭转4 h”就诊于我院急诊科。既往有慢性胃炎病史。患者于当日上午约8点出现双上肢不自主扭转，起初未在意，上述症状逐渐加重，约当日13∶00左右症状明显加重，并伴不自主转颈及强迫性张口，言语可表达内容，但言语含糊，无意识障碍，无吞咽困难、饮水呛咳，无呼吸困难，无肢体抽搐及口吐白沫等症状。精神差，余一般情况尚可。入院查体：生命体征平稳，神志清，言语不利，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，伸舌居中，双侧面纹对称，颈无明显倾斜，颈部肌张力高，粗测四肢肌力5级，双侧腱反射对称且正常，双上肢肌张力增高，双下肢肌张力正常，感觉及共济运动未见明显异常，双侧病理征阴性，双侧克氏征阴性。急诊完善头颅MR、血常规、生化、甲状腺功能等相关检验均未见明显异常。患者自诉凌晨3点左右出现胃烧灼感，因夜间灯光较暗且刚睡眠未完全清醒服用“苹果酸氯波必利片 0.68 mg×4粒”，超出规范使用剂量(0.68 mg/次，1天3次)。结合患者症状、体征及用药史，考虑患者为急性D-IMD。除外禁忌症后，给予氢溴酸东莨菪碱 0.3 mg 临时肌注1次，约30 min后患者症状完全缓解，急诊留观室观察2 h患者症状未再出现遂自行回家。2周后患者至门诊复诊未再出现上述类似症状。

2 讨论

CBPM为高选择性的苯甲酰胺类多巴胺受体拮抗剂(dopamine-receptor antagonist,DRA)，可加速胃肠蠕动，促进胃排空，防止食物滞留与反流，并有增加胃粘膜血流量的作用，能有效地抑制胃壁己糖胺的减少，因而对胃黏膜具有保护、修复作用，能抑制恶心、呕吐[2-3]。其标准用量为：首次服用半片(0.34 mg)，每日2～3次，一次1片。早晚或餐前30 min服用。对该药过敏者及机械性胃肠道梗阻、帕金森病患者禁用该药物。其不良反应常见为口干、头晕、倦怠、乏力、嗜睡、腹泻、腹痛等，停药半年即可恢复正常[3]。本文2例患者均出现该药物的锥体外系症状副作用，但未发现倦怠、乏力、嗜睡、腹泻、腹痛等不良反应。

锥体外系主要功能是调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡，这种调节功能有赖于其调节中枢的神经递质多巴胺和乙酰胆碱的动态平衡。当多巴胺减少或乙酰胆碱相对增多时，则可出现胆碱能神经亢进的症状，出现肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症状；急性肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；静坐不能，出现坐立不安、反复徘徊；迟发性运动障碍，出现口—舌—颊三联征，如吸吮、舔舌、咀嚼等，这就是锥体外系反应(extrapyramidal symptoms,EPS)[4]。当有关药物通过血脑屏障进入脑组织耗竭纹状体内多巴胺或阻断多巴胺受体，使纹状体中多巴胺受体功能减退，乙酰胆碱作用增强，从而临床上出现EPS。患者服用的CBPM为多巴胺受体拮抗剂，且患者单次服用量远超过说明书推荐的单次用量，过量的药物可诱发急性D-IMD[4-5]。第1例患者服用药物后出现不自主颈向右侧倾斜及颈部肌张力增高等急性肌张力障碍,第2例患者双上肢不自主扭转、伴不自主转颈及强迫性张口等EPS症状。

95%的急性D-IMD患者症状发生于开始使用药物或药物增加剂量后的96 h内，以24小时制显示主要在12∶00～23∶00时间段内发病率高，几乎所有肌群都可受累，但以头颈部肌群受累为多[4,6]。第1例患者发病于12∶00左右，病情波动性加重；第2例患者8∶00出现症状，约13∶00症状明显加重。按照受累肌群不同， 可以分为痉挛性斜颈、口舌颊肌肌张力不全、动眼危象、扭转痉挛等，咽部肌肉运动障碍可造成呼吸困难，严重时急性肌紧张不全可由一组发展为多组肌群受累，表现出全身症状，急性D-IMD很少造成其他脏器损害，但也有发生横纹肌溶解甚至猝死的罕见报道[2,4,7]。第1例累及到颈部肌肉表现为痉挛性斜颈，第2例累及肌群较广泛，包括咽部肌肉、口舌肌群、上肢肌群及部分下肢肌群，表现为口舌颊肌肌张力不全及扭转痉挛等症状。一旦诊断明确并给予及时、适当的治疗，症状会很快缓解。本文2例患者均及时到院行系统诊治、预后良好。

有近期使用能引发肌张力异常的药物史，临床主要表现为发作性或持续性肌痉挛的异常姿势，除发作性肌张力异常外无神经系统其他阳性体征，停用药物或用抗组胺药、抗胆碱能药可以使症状迅速缓解[6-8]。应注意与狂犬病、破伤风、癫痫部分或全面性发作、癔症等心因性疾病、脑炎等疾病相鉴别[4,8]。

从类型来说，可引发EPS症状的药物主要有以下几类药：消化系统用药,甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利；抗精神失常药及其它精神药物,氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利、利培酮、奋乃静、地西泮、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、喹硫平；抗过敏药,异丙嗪、苯海拉明；循环系统用药，利血平、桂利嗪、氟桂利嗪、曲美他嗪；抗感染用药,青霉素、环丙沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、吡哌酸、林可霉素、螺旋霉素、红霉素、氨苄青霉素[7-11]。本文2例患者均因服用消化系统用药中的苹果酸氯波必利片引起的EPS。

综之，急性D-IMD属于急性可逆性的药物不良反应一种，致病药物种类复杂多样，且临床表现具有多样性，易误诊为其他疾病。早期识别该类药物引起的运动障碍和及时干预至关重要。就目前国内外现状要求临床医师熟练掌握导致该病的药物及相关诊治措施，而D-IMD发病机制需进一步大样本基础及临床试验探讨。