黄绍芬，沈清

（重庆医科大学附属第一医院，重庆 400000）

1 概述

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus ，SLE）SLE 是一种典型的多发于青年女性的累及多脏器的慢性自身免疫炎症性疾病，发病率为70/10 万。SLE 累及肾脏称为狼疮性肾炎。LN 常伴有血液凝血、纤溶紊乱，并易患血栓、栓塞性疾病，严重者可诱发急性弥漫性血管内凝血（DIC），威胁患者生命。因此，判断、把握 LN 患者的凝血状态，并给予适当治疗，临床上非常重要。但因导致LN 患者凝血及纤溶异常的机制尚不完全明确，故有待于进一步的研究以指导临床诊疗。

2 凝血功能异常的主要机制

目前LN 导致凝血及纤溶功能异常的机制尚未完全明确。

2.1 目前认为LN 引起的凝血异常的主要机制[1]

①免疫状态紊乱引起单核细胞、巨噬细胞活化，释放凝血活化因子，激活外源性凝血途径；②活化的淋巴细胞释放白细胞介素（interleukin,IL）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TF）等细胞因子，损伤、活化内皮细胞，使内皮细胞分泌TF, 纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1) 及 血 浆 血 管 性 血 友 病 因 子（Plasma von Willebrand factor，vWF）增多, 分泌组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)、凝血酶调节蛋白（thrombomodulin,TM）减少，由生理状态下的抗凝活性转变为促凝活性；③内皮细胞的损伤、剥离导致胶原纤维暴露，活化凝血因子XII，激活内源性凝血途径；④ IL-6 等细胞因子可促进肝脏合成纤维蛋白原增多；⑤SLE,LN 患者体内的抗硫酸肝素多糖蛋白抗体能抑制抗凝血酶(antithrombin III,ATIII)与凝血酶的结合;⑥合并肾病综合征状态下，因ATIII 尿中丢失及低蛋白血症刺激肝脏合成纤维蛋白原等凝血因子增多加重凝血紊乱；⑦凝血活性亢进、凝血酶增多，通过内皮细胞膜上的凝血酶受体作用可加重内皮细胞损伤、活化，形成恶性循环。但上述机制的研究多为单一领域的报道，有待于更进一步的研究证实。

2.2 狼疮性肾炎患者的凝血亢进的机制[1]

（1）凝血状态异常引起血液流变学变化，通过对血管内皮细胞的应力作用，激活内皮细胞的蛋白激酶 C，促进细胞因子产生，加重肾组织损伤；（2）肾脏内微血栓形成可加重肾组织缺血、损伤；（3）纤溶活性的抑制导致细胞外基质降解减少，促进肾组织纤维化；（4）通过淋巴、单核细胞膜上的凝血酶受体作用，激活淋巴、单核细胞的核因子kB，进而产生一系列细胞因子，加重 LN 的免疫紊乱。

3 纤溶系统异常

LN 纤溶系统的异常主要从以下几个方面进行阐述。

3.1 纤溶酶原激活剂

纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，t-PA) 的快速释放在调节血栓形成的过程中起重要的作用。LN 患者可因严重的内皮细胞功能损伤而引起t-PA 的活性降低，会直接减弱LN 患者体内的纤溶作用，促进高凝状态。同时由于LN 患者体内t-PA 数量上的减少，进而会影响血栓的及时溶解，从而造成LN 患者体内的高纤维化及高凝状态[2]。

3.2 纤溶酶原激活物抑制剂纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)是组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶型纤溶酶原激活剂的拮抗剂，不但可以抑制蛋白酶的水解，还对细胞黏附和增殖起重要的作用。LN 患者体内因免疫炎症系统的激活会引起促炎因子的释放，促炎因子又可促进PAI-1 释放。释放产生的PAI-1 即可抑制肾小球内纤维蛋白的溶解从而增加高凝状态。既往也有研究指出LN 患者体内本身PAI-1 的活性也会升高，同时LN 有血栓形成者体内的PAI-1 活性也会明显高于无血栓形成病史的患者[2]。

3.3 抗纤溶蛋白抗体

具有致病性的抗纤溶蛋白抗体可直接对抗β2- 糖蛋白-1、凝血酶、纤溶酶原和 t-PA 等与磷脂结合的蛋白。抗凝血酶和抗β2-糖蛋白-1 的抗体还可以与纤溶酶原发生交叉反应。当抗纤溶酶原抗体与抗凝血酶或β2-糖蛋白-1 抗体共同存在时，则会显著促进血栓形成。而抗tPA 抗体可直接影响抗t-PA 的催化域结构，抑制其酶功能和纤溶作用。这些抗体还可以通过与 PAI-1 的结合，或是通过影响细胞的迁移以及细胞外基质的裂解来破坏血栓形成的平衡体系[2]。

3.4 中性粒细胞胞外诱捕网

中性粒细胞作为人体的自身免疫细胞，除了它的抗菌功能和抗感染作用，新的研究发现，还以中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular trap，NET)[3]的方式存在，可促进组织损伤、血栓形成、动脉粥样硬化和自身免疫反应等病理过程。

3.5 糖皮质激素

糖皮质激素因其显著的抗炎及免疫抑制特性而广泛应用于临床。然而，糖皮质激素的使用会影响凝血系统的稳态，在炎症反应过程中，糖皮质激素可以抑制血浆vWF 及纤维蛋白原的生成，对维持凝血系统的稳态具有重要作用，但糖皮质激素又可增加血液中凝血因子FVII，FVIII，FXI 以及PAI-1 的含量，促进凝血反应并抑制纤溶作用。糖皮质激素的长期应用还增加脂质代谢异常，促进血小板的集聚，减少血管内皮细胞肝素样物质的释放，从而加重已存在的凝血亢进状态。抗凝系统中蛋白质C/S 和抗凝血酶III 含量的增加同样反映了糖皮质激素导致的高凝状态。因此糖皮质激素的应用在发挥抗炎作用的同时也增加了 LN 患者血栓形成的风险。因此，临床上使用糖皮质激素治疗LN 患者时，其带来的血栓不良反应亦引起重视[4]。

3.6 同型半胱氨酸水平

研究[5]表明LN 患者由于肾功不全，体内有更高的同型半胱氨酸水平。同型半胱氨酸可以促进氧化应激介导的内皮细胞损伤，可以激活血细胞，并可以抑制抗凝血蛋白的功能[6]。

3.7 病程

据皮欣灵[7]的临床研究表明，狼疮性肾炎患者的FIB、DD 水平均较肾小球肾炎组升高，且病程＞5年者，其PT、APTT 较病程≤5年的患者缩短，FIB 水平升高会增加血浆黏度，FIB 是目前已知血液中含量最高的凝血蛋白,其在血液中被激活后可转变形成纤维蛋白多聚体, 继而发挥高效交织网络作用,加重血液高凝状态，导致动脉粥样硬化，引起血管栓塞[8]，且随病程延长而加重。病程越长意味着机体产生长时间的炎症反应，必然伴随着大量的自身抗体生成，故病程长短可能是导致血栓形成的独立危险因素[9]。

4 凝血及纤溶功能异常在LN 患者中的表现

4.1 动静脉血栓的形成

血栓收缩受损是系统性红斑狼疮的新型血栓形成机制[10-11]，临床研究[12]指出，狼疮性肾炎患者因凝血及纤溶系统的异常，可因患者出现高凝状态进而导致患者动静脉血栓的形成，可引起脑梗塞，短暂性脑缺血发作，四肢深静脉血栓形成，足背动脉栓塞，肺梗塞，视网膜中央静脉栓塞等，严重时并发 DIC。其中在LN 患者中有33% 发生肾小球微血栓，其血栓发生率是其他没有并发肾炎的SLE 患者的1.35～6.2 倍[13]。

4.2 反应狼疮性肾炎的活动性

LN 患者的凝血及纤溶异常与患者狼疮性肾炎的活动性明显相关，可作为评判狼疮活动的指标之一。研究[14-15]表明：SLEDAI 得分较高的患者表现出更明显的高凝性。SLE 患者活动期发生凝血与纤溶障碍率高于非活动期,且其活动性程度同凝血与纤溶障碍严重程度呈正相关。故SLE 活动可引起凝血与纤溶障碍,凝血与纤溶障碍又可加重SLE 活动。

4.3 不同病理分型的LN 患者其出现高凝状态的程度不同

临床回顾性研究[16]表明，不同病理分型的LN 患者间的凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间及纤维蛋白原浓度均存在差异(P均＜0.05)，其中IV 型LN 患者凝血酶原时间及活化部分的凝血酶原时间均最短，纤维蛋白原浓度最高。提示：IV 型LN 患者更容易出现高凝状态。

4.4 抗α-烯醇酶Ab 水平研究[17]发现未经治疗的SLE 患者的抗α-烯醇酶Ab 水平明显高于健康对照者，狼疮性肾炎患者的血清抗α-烯醇酶抗体水平则明显高于无肾脏损害的患者。且抗α-烯醇酶Ab 水平与血清D-二聚体水平呈负相关，这提示抗α-烯醇酶Ab 水平与SLE 活动性有关，同时也反应体内的纤溶抑制状态。

4.5 抗心磷脂抗体水平

SLE 患者常引起继发性抗磷脂抗体综合征（APS）,是最常见的引起继发性APS 的疾病之一。APS 以反复的血栓形成和流产及血小板减少为特征。研究[18]结果显示：SLE 患者体内高凝程度的增加与抗磷脂抗体（APA）的表达增高呈现一致状态；同时有回顾性研究[19]结果显示：40.82%SLE 患者D-二聚体升高,10.20%患者FIB 升高,16.33%患者APTT 升高;D-二聚体水平升高SLE 患者血清抗心磷脂抗体表达高于与D-二聚体水平正常SLE 患者;FIB 水平升高SLE 患者血清抗心磷脂抗体的表达高于FIB 水平正常患者;APTT 水平升高SLE 患者血清ANA、抗Sm 抗体、抗组蛋白抗体、抗核小体抗体的表达高于APTT 水平正常患者,差异均有统计学意义(P均＜0.05)。提示抗心磷脂抗体与狼疮性肾炎凝血密切相关[20]。

5 观察指标

目前临床工作中可以通过以下抽血检测以协助了解患者的凝血及纤溶状况。

5.1 临床常用检测项目

凝血功能检测、纤溶实验室检测、血小板计数、抗心磷脂抗体、低密度脂蛋白胆固醇。目前已有研究表明，LN 患者DD，FDP，FIB 增高，3p 实验阳性，血小板数量及低密度脂蛋白胆固醇可影响凝血功能。

5.2 临床上应用较少的检测项目

5.2.1 血沉

活动性疾病及血沉增高与系统性红斑狼疮的高凝状态有关，血沉升高可以反应SLE 患者的高凝状态[21]。

5.2.2 血浆血管性血友病因子（vWF）

研究[22]指出LN 患者vWF 高于正常对照组（P＜0.01），且与狼疮活动程度呈显著正相关（P＜0.05），vWF 从血管层面反应了LN 患者的血栓前状态，是早期检测LN 患者血栓前状态的良好指标。

5.2.3 血栓弹性成像(TEG)

它可以反映体内从凝块形成到凝块溶解的凝血状态。研究[23]指出，LN 患者与健康对照者之间在TEG 反应时间和TEG 凝块硬度达标率方面有显著差异。此外，还与狼疮抗凝水平、血小板计数、系统性红斑狼疮疾病活动指数相关，故TEG 可用于评估新发系统性红斑狼疮患者的高凝性。同时也有另外的研究[24]指TEG 对儿童在评估SLE 患者高凝性方面具有前瞻性价值。

5.2.4 网织红细胞-C4d(R- C4d)和血小板-C4d（P- C4d）研究[25]

发现SLE 患者体内的R-C4d 水平广泛升高，并可能与临床疾病活动度有关。同时[26]补体在血小板上的沉积可能反映了与SLE 静脉血栓形成有关的重要致病事件，并可能被用作SLE 静脉血栓形成的标志。在更新的研究[27]中发现R-C4d有助于监测疾病的早期活动，而P-C4d 的较高表达表明血栓形成的风险增加,可能是检测SLE 中血栓前表型的重要工具。D-二聚体和血栓调节蛋白的水平升高为P-C4d 数据增加了价值，并证实了SLE 妇女的高凝状态，导致与炎症相关的血栓形成风险增加。

5.2.5 白细胞介素-23（IL-23 ）

据Xia LP 等的研究[28]表明，IL-23 可能参与狼疮性肾炎的发病过程；同时Fischer Katarzyna[29]等的临床研究指出：LN患者IL-23 水平比对照组升高，它通过与肥胖和选定的抗磷脂抗体的关联，促进高凝状态，从而促进SLE 患者动脉粥样硬化血栓的发展。

6 治疗

因LN 患者易发生凝血及纤溶异常，故对处于狼疮性肾炎活动期的患者应及时予以抗凝及抗血小板治疗。

6.1 阿司匹林抗血小板

Wahl 等研究表明，SLE 患者预防性服用阿司匹林可减少血栓并发症，狼疮抗凝物阳性无出血倾向者预防性服用口服抗凝剂效果较好。而已出现过血栓者需抗凝治疗。现已证明小剂量阿司匹林、糖皮质激素或免疫抑制剂不能预防血栓复发。一般先用肝素后用华法林，维持凝血酶原时间的国际标准化比率≥3.抗凝治疗强调长期性，中断抗凝治疗会导致再次血栓形成的危险。因此，对于已出现过血栓的患者应终身使用抗凝药物；有研究[30]指出：阿司匹林在LN 的抗凝治疗中，特别是在aPL 阳性患者中，具有显著疗效。除有出血倾向的患者外，低剂量的阿司匹林可以用于aPL 阳性患者的预防措施，以降低血栓形成风险；同时小剂量的阿司匹林对于患有SLE 的孕妇具有更重要的作用，它可以通过调节血栓素和前列环素的平衡,抑制血小板活性,扩张血管,从而降低不良妊娠结局以及预防产科并发症的发生[31]。

6.2 肝素抗凝

由于狼疮活动患者高度浮肿和大量蛋白尿常常需要使用利尿剂和皮质激素, 利尿剂使用不当将导致血液浓缩、血液粘滞性增加, 而皮质激素除能使以VIII 因子为主的凝血因子升高外,还具有拮抗华法令的作用。因此,更加重SLE 的高凝状态,严重者导致动静脉血栓形成。故SLE 表现为肾综的病人除积极控制狼疮活动外, 加用肝素抗凝治疗也是必要的手段之一。研究[32]指出在疾病活动期小剂量肝素短期治疗可明显改善SLE 患者体内的高凝状态。对于合并了抗磷脂综合征的SLE 孕妇，预防其并发症的治疗方法主要是小剂量阿司匹林和低分子肝素[33]；更新的研究指出，如果APS 的三个血清学标准(抗心磷脂抗体、狼疮抗凝剂和针对β-2 糖蛋白I 的抗体)，即所谓的三重阳性都存在，APS 致血栓栓塞和产科并发症的风险明显增加。此时免疫抑制不能有效预防APS进一步的血栓栓塞并发症。小剂量阿司匹林、肝素和维生素K 拮抗剂可用于一级和二级预防[34]。

6.3 免疫调节方案抗凝

羟化氯喹同样被证明具有抗血栓的功效。其抗凝机制可能是抑制血小板的黏附聚集，抑制 aPL 的生成，降低胆固醇以及对内皮细胞的保护作用[6]。临床研究[35]结果显示：羟化氯喹联合小剂量阿司匹林及泼尼松治疗较单使用氯喹凝血指标具有明显差异，以FIB 差异最为明显，且具有更高的治疗安全性。

6.4 靶向治疗利妥昔单抗联合脐带间充质干细胞所具有的靶向作用,能有效清除外周血致病性B 细胞,恢复Th1/Th2 免疫平衡状态,减少炎症因子释放,促进机体免疫重建,恢复凝血-抗凝系统平衡,从而改善机体免疫炎性易栓状态[36]。

6.5 中医中药

一项来自周金成等的临床研究表示：自拟狼疮方[37]辅助强化免疫调节方案治疗狼疮性肾炎可有效缓解LN 患者的临床症状体征,改善肾脏功能,调节免疫相关指标,同时可以减轻血液粘稠状态。

但目前 LN 的抗凝治疗仍缺乏循证医学证据，尚未建立标准的治疗方案。选择何种抗凝剂，何时应用抗凝剂及其治疗周期仍是有待解决的问题。

7 治疗意义

SLE 患者治疗前后凝血及纤溶指标发生变化。研究[38]发现SLE 活动组与SLE 非活动组，两组SLE 患者Fib、PTINR、APTT、TT、D-D 与对照组(健康者)间存在非常显著性差异，SLE 活动期患者与非活动期患者比较Fib、D-D 明显增加, PT-INR 降低, APTT 缩短, TT 延长。结果表明治疗后SLE 活动期和非活动期患者上述五项指标都有明显改变:Fib、D-D 明显降低, PT-INR 升高, APTT 延长, TT 缩短，进而可以改善SLE 患者的凝血指标。同时对于合并抗磷脂综合征的SLE 孕妇，积极的抗凝治疗，对于减少孕妇的产科并发症具有尤其重要的作用[33-34]。总之，经积抗血小板及抗凝治疗，可以改善SLE 患者的高凝状态、降低血栓栓塞风险、提高患者的生活水平。

8 结语

综上，SLE 这种自身免疫系统的疾病不仅伴随着全身炎症反应的发生，也会通过复杂的机制导致LN 高凝状态的形成。LN 作为增加血栓形成风险的独立危险因素应当引起人们的高度重视。但因致高凝状态的机制尚不完全明确，且尚无完善的抗凝策略指导治疗，有待于更新、更全面了解疾病的发病机制，进而针对疾病不同的进展阶段，采取有效的及时的治疗措施，对延缓终末期肾病的进程及提高LN 患者的生存质量将具有重要意义。