付月，马康华

( 重庆医科大学附属第一医院，重庆 400042)

0 引言

近年来随着人们的生活水平提高，冠心病的发病也越来越高，仅仅是我国大陆冠心病的患病人数在2018 年估算已经达到1100 万，而冠心病介入治疗例数在2017 年为753142例，冠脉介入治疗平均置入支架1.47[2]。支架置入术已成为治疗冠心病的非常重要方法。在临床应用中，支架也在不停更迭换代，目前在临床使用过的支架主要有金属裸支架（baremet al stents, BMS）、药 物 洗 脱 支 架 （drug-eluting stents,DES），可降解支架（Biodegradable stents），当前临床上使用最多为的药 物 洗 脱 支 架[3,4]。在长期的观察中，永久性的支架由于自身特性也出现一些问题，包括局部慢性炎症反应、超敏反应、内皮化延迟、晚期新生动脉粥样硬化血栓形成、支架处血管与正常血管力学性能不匹配，在检查中可能干扰CT 和 MR 成像，更为严重的是出现新的血管问题时，可能因为前期永久性支架植入影响后续的治疗[1,5]。为了弥补这些不足，近些年来可降解支架研究引起广泛重视。

1 可降解支架的材料

目前，全降解冠脉支架材料主要有可降解高分子和可降解金属这两大类。其中可降解高分子材料主要包括聚乳酸(PEA)、聚羟基乙酸 ( PGA)、聚碳酸酯( PC)，聚己内酯( PCL)、聚羟基丁酸( PHBV)、聚 乙酰谷氨酸( PAGA)、聚原酸酯 (POE) 等 ；可降解金属材料则主要是铁（铁基合金）、锌（锌基合金）和镁（镁基合金）[6]。

1.1 多聚合物材料可降解支架

多聚合物可降解支架把大分子聚合物作为基本组成材料，可降解聚合物骨架的材料主要有：多聚左旋乳酸（PLLA）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚羟基乙酸 (PGA)、聚羟基烷酸酯 (PHA)、壳聚糖聚己内酯 (PCL)、聚丁二酸丁二醇酯(P BS) 等。聚合物材料的降解行为与分子量、单体种类、侧枝基团等有关,降解时间可调控[7]。用大分子的聚合物材料作为可降解支架的涂层，为可降解支架提供初期的保护，可以调控降解时间，并随时间逐渐降解，例如：PLLA(poly-l-lacticacid多聚左旋乳酸)、PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)等，都表现出了良好的细胞相容性以及减缓可降解支架的腐蚀降解能力[21,22]。

1.1.1 多聚乳酸

多聚乳酸是一种疏水聚合物，属于通常称为聚α-羟基酸、聚-α-酯或脂肪族聚酯的一类生物材料。多聚乳酸可引起关键反应，容易被人体代谢，能够因为水解而自然降解，水通过扩散从周围环境渗透到这种聚合物基体中。PLA 是疏水性的，聚合物没有溶解；体积膨胀可以忽略不计；·当水扩散时，它会破坏酯键，导致链断裂；·由此产生的小分子齐聚物会从基质中扩散出来。活体环境中的L-(+)-LA 可以被纳入Krebs 的循环，或者在肝脏中转化为糖原；最终它作为水和二氧化碳从肺部被消除[8]。降解率主要取决于几个因素，例如分子量、结晶度、添加剂等等。此外，在人体环境中，由于脂肪酶、角质酶、胰蛋白酶等酶的裂解酯键，对降解还有额外的贡献[9]。

多聚乳酸聚合物能够作为可降解支架材料之一，这要归功于聚乳酸原位水解降解、可裁剪的性能和成熟的加工工艺。聚乳酸通过水解机制在原位自然降解：水分子破坏构成聚合物主干的酯键。降解产物由人体自身识别和代谢：这使PLA具有内在的生物相容性，从而抑制了关键免疫反应的实现。此外，PLA 还可以采用标准和成熟的技术进行加工，如注塑、挤出、热成型、复合等多种加工技术，在生物医学领域得到广泛应用。但是多聚乳酸材料也存在一些缺点：韧性差，对于那些需要在高应力水平下塑性变形的应用来说，可能有限制；降解速度慢，聚乳酸通过水解自然降解，缓慢的PLA 降解会导致可降解支架的寿命较长，并可能带来问题；疏水性，会导致细胞亲和力低，可能会导致炎症反应[10]。

1.1.2 其他多聚合物

其他多聚物有种类也有很多，比如：聚对二氧环己酮、酪氨酸聚合物、聚二氧杂环己酮(PDS)、聚乙交酯- 己内酯(PGACL)纤维、聚氨酯和聚二甲基硅氧烷等等[11]。聚对二氧环己酮(PG dioxanone,PDO)制作的可降解血管内支架.其降解过程是水解,支架最终可能分解CO2 与H2O 排出体外。PDO 的生物相容性与安全性好,其生物可降解性主要依靠体内水解,可逐渐被机体吸收,分解成无毒副作用的CO2 与H2O 排出体外。酪氨酸聚合物支架以碘化对羟基苯丙酸环为基础结构，最终在体内降解进入三羧酸循环，最终被人体代谢[12]。

1.2 合金材料

理想的可降解金属支架应具备良好的生物相容性，具备相对较小的体积以及良好可视性和可操作性，具有以上特点的各类可降解金属支架正逐渐成为新的研究热点。当前可降解金属支架的研究主要集中在铁（铁基合金）、锌（锌基合金）和镁（镁基合金）3 个方向。

1.2.1 镁

由于镁是最重要的微量营养素之一，它广泛存在于骨骼、软组织中，因此降解产物的副作用可能很小。镁的抗心律失常特性是将这种药物引入急性心肌梗死治疗的主要原因。镁在缺血再灌注损伤中取得了良好的效果，包括缩小梗死范围和逆转心肌顿抑[13]。镁一直显示出通过抑制内皮素-1 的产生来预防内皮素诱导的血管收缩的能力，可能有抗血栓作用[14]。此外，镁在缩小梗死面积和逆转心肌顿抑方面取得了良好的效果。在基于镁合金的可吸收金属支架的动物研究中，没有观察到通过血栓形成导致早期再狭窄的问题。另一种改善冠状动脉支架置入术结果的可能性是调节血管活性物质从血管壁的释放[15]。

1.2.2 铁

目前，铁基支架作为可降解金属支架材料的一员，它的支撑力强于镁，能有效预防早期血管弹性回缩。有研究证明，在猪的冠状动脉内置入可降解铁支架，显示局部血管壁无炎症反应，血管内膜无明显增生。亦有体外细胞培养实验研究表明，铁可抑制人血管平滑肌细胞的增殖。铁有潜在可能成为可降解金属支架的材料。铁的主要降解方式，是支架表面首先释放出二价铁，二价铁可被氧化成三价铁或与邻近组织发生相互作用。可以在降解过程中保持良好的径向支撑力，但也有降解速率比较慢，无法进行磁共振检查等问题[16]。

1.2.3 锌

锌基支架因合适的降解速率、适宜的屈曲强度、良好的延伸率和生物相容性成为除铁、镁金属之外新的突破点。纯锌的延伸率为60%-80%(例外)，抗拉强度为120 MPa。高纯度锌植入物的自然腐蚀率每年可达数十微米。锌的较低固有生物腐蚀率不仅在强化和增强动脉生物相容性方面为冶金操作提供了更大的自由度[17]。对于纯锌作为支架材料的可行性进行初步探讨，发现纯锌支架存在径向支撑力不足等缺点，添加少量合金以改善延展性、强度和腐蚀均匀性，可以很好地为完全生物吸收的锌基支架铺平道路，迄今为止报道的锌基生物金属-包括Zn-Mg、Zn-Ca、Zn-Sr、单个Zn-Al-Cu 合金等合金材料[18]。

2 可降解支架目前的临床应用

2.1 多聚材料

日本研发的Igaki-Tamai 支架是以聚乳酸为骨架的可降解支架。为验证可生物降解支架治疗闭塞性股浅动脉(SFA)疾病的安全性和性能。纳入30 例接受Igaki-Tamai 生物可吸收支架置入术的症状性新发SFA 患者。支架置入后平均直径狭窄由89.9%降至6.2%。技术成功率为96.7%。1 年后二次通畅率为89.3%。即刻造影结果与金属支架相当，1 年后二次通畅率较高[22]。另一项更加长期研究--人类首个可生物降解的聚-l-乳酸支架的长期(＞10 年)，纳入了50 例患者63处病变择期置入84 枚Igaki-Tamai 支架。在整个临床随访期间(121±17 个月)，有2 例患者失访。心源性死亡1 例，非心源性死亡6 例，心肌梗死4 例。10 年无全因死亡、心脏性死亡和主要不良心脏事件的存活率分别为87%、98%和50%。靶病变血管重建率(靶血管重建率)1 年为16%(16%)，5 年为18%(22%)，10 年为28%(38%)。而且支架大多在3 年内消失。外弹力膜面积和支架面积无明显变化。证明了Igaki-Tamai支架的长期安全性[23]。

美国Abbott 公司研发的BVS 支架，也是目前应用较为广泛的可降解支架。ABSORB Cohort A 研究中，BVS 支架植入成功率为 94%。1 年主要心脏不良事件发生率为3.3%，随访 6 个月时血管内超声提示支架内面积减少11.8%。血管内膜的新生面积为 (0.30±0.44)mm。两年主要不良心脏事件发生率为6.8%，无支架血栓形成[24]。在该试验之后，absorption EXTEND 作为全球性研究，以更广泛的纳入标准将扩展到不同地区，包括较长病变和多血管的治疗。一年结果显示MACE 和TLR 事 件分别为4.3%和4.9%，而支架血栓形成的为0.8%，体现了BVS 支架的安全性[25]。

Elixir 公司研发的DESolve 支架，支架材料为 PLA，药物缓释涂层为诺维莫司，Verheye 等报道对 DESolve 支架作小规模临床研究，15 例患者成功接受手术，6 个月时晚期管腔丢失为(0.19± 0.19)mm。新生内膜体积(IVUS 法)为(7.19±3.56%，新生内膜覆盖(0.12±0.04)mm)。在12 个月时，没有支架血栓形成，有1 例非靶血管冠状动脉旁路移植术和主动脉瓣置换术后发生心脏性死亡的报道。而且，与其它聚乳酸支架相比，DESolve 支架具有更好的扩张性，支架直径由3.4mm 扩张至4.75mm 未发生断裂。但目前临床数据规模较小，需进一步临床研究[26]。

Reva Medical 公司研究的REVA 支架是一种酪氨酸聚合物支架，RESORB 计划将没有载药的全降解裸架植入27 个病人体内，主要的结束点是30 天时的主要不良事件，临床实验进行30 天时，2 个病人出现了Q 波心肌梗死。第二代REVA支架采用螺旋滑锁设计，并增加雷帕霉素涂层，80%雷帕霉素在30d 内释放，95%在90d 内释放完毕。

2.2 金属材料

镁 德国 Biotronik 的 DREAMS 是目前临床使用较多的以镁作为支架骨架可降解支架，表面涂层有聚左旋乳酸（PLLA）和西罗莫司可降解金属支架。在2010 年开始BIOSOLVE-I研究中，对44 名患者进行了三年的随访，3 例靶病变失败(6.6%)，包括2 例临床驱动的靶病变血管重建(4.3%)和1例药物洗脱球囊治疗后的心肌梗死(1 例非靶病变，12 个月靶血管造影的靶血管再血管化)(2.2%)，3 例靶病变失败(6.6%)，包括2 例临床驱动的靶病变血管重建(4.3%)和1 例药物洗脱球囊治疗后的心肌梗死(2.2%)。无心源性死亡或支架血栓形成。7 例患者还获得了(28±4)个月的血管造影随访：支架内晚期管腔丢失从12 个月时的(0.51±0.46)mm(中位数0.28 mm)改善到(0.32±0.32)mm(中位数0.20 mm)。无心脏死亡或支架血栓形成。未观察到超过377 天的TLF 事件，显示出良好的远期疗效[28]。为了进一步验证安全性和有效性，2013年开始BIOSOLVE-II 的前瞻性研究，纳入123 名新生病变患者。通过扩张，并推荐双重抗血小板治疗6 个月。三年后，91.1%的患者心绞痛消失，8.0%的患者接受双重抗血小板治疗。靶病变失败率为6.8%，其中2 例心脏性死亡，1 例靶血管心肌梗死，5 例靶病变血运重建，未观察到可能或明确的支架血栓形成。影像随访是自愿的，在6 个月、12 个月和36 个月对25 名患者进行了系列血管造影评估。在这些患者中，12～36 个月的节段内和支架内晚期管腔丢失和直径狭窄略有增加(晚期管腔丢失分别增加了0.11±0.28 mm 和0.13±0.30 mm，直径狭窄分别增加了3.8±10.1%和4.1±10.2%)。临床数据证明架镁基西罗莫司洗脱金属支架具有相当的安全性和有效性[27]。其在人体内的长期安全性和有效性仍待大规模临床随机对照研究。

锌Yuan 等人的研究将纯锌支架植入兔腹主动脉12 个月。纯锌支架置入后机械完整性维持6 个月，12 个月后支架体积下降(41.75±29.72)%。植入后各时间点均未见严重炎症、血小板聚集、血栓形成或明显内膜增生。锌支架的降解在动脉重塑和愈合过程中起着有利的作用，使锌成为未来支架应用的候选材料[29]。纯锌支架也存在径向支撑力不足等缺点，为此将锌支架与其他金属有机组合，Wang 等在纯锌的基础上制备锌基铜铝合金系列，目前以zn 作为可降解支架的研究正在进行中，尚未有临床试验，但zn 作为可降解支架的主体仍有巨大的潜力[19]。

铁Life Tech scientific 等人研究的 以铁为支架基础，镀锌以及载有PDLLA 涂 层 的NIS 支架在植入兔主动脉,术后0～3 个月不降解 ,体现了良好的径向支撑力(123±3)KPa，4～13 个月期间迅速完成降解, 支架处残留大量的降解产物[31]。

3 可降解支架不足以及展望

目前，可降解支架的材料都在积极的研究和开发中，目前发展较快的，进入临床试验的较多是镁基可降解支架和以聚乳酸为骨架的可降解支架，关于锌、铁，及其它的多聚材料在进一步的开发及研究中，还有巨大的潜力。可降解支架作为介入进一步研究方向，随着工艺的进一步发展，可降解支架，未来可期。