董敏，李静雯，龙宇，胡系伟

（1 贵州医科大学临床医学院，贵州 贵阳；2 贵州医科大学附属医院呼吸与危重症医学科，贵州 贵阳）

0 引言

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），简称慢阻肺，是一种以持续呼吸道症状为特征的慢性肺病，以及由气道和/或肺泡异常引起的气流受限，临床上以反复咳嗽、咳痰、喘息、胸闷和呼吸困难为主要表现，吸烟和空气污染是该病最主要的、可预防的风险因素[1]， 此类疾病病程长，并发症多，病情易反复，后期可发展为肺心病、肺性脑病、呼吸循环衰竭而导致死亡，它是导致成人残疾和死亡的主要原因。据统计，在2030年，慢阻肺将成为第五大世界疾病经济负担的病种，也将会成为世界上第三个死亡原因[2]。有研究表明，患有慢阻肺的人达到焦虑或抑郁障碍标准的可能性是普通人群的2-5倍，并且慢阻肺患者也比具有其他慢性疾病的患者更容易发生焦虑和抑郁，这种关系很可能是双向的，慢阻肺比一般人群或其他慢性疾病(如高血压、糖尿病、癌症或肌肉骨骼疾病)患者更常见[3]，且慢阻肺治疗中一个被忽视的共病是由焦虑、抑郁和认知问题所定义的心理健康损害。

随着时间的推移，慢阻肺作为一种仅局限于肺部疾病的概念发生了根本性的变化，现在它被认为是一种常见的可预防和可治疗的疾病，具有明显的肺外表现。慢阻肺的炎症不仅局限于肺部，而且被认为具有系统性溢出，导致肺外效应，肺外效应或全身表现包括心血管疾病、骨质疏松、糖尿病、肺癌、体重减轻以及精神合并症。越来越多的证据表明，抑郁和焦虑可能影响到慢阻肺的各个方面，可能存在双向因果关系。也有研究表明，不良心理情绪可影响慢阻肺患者的依从性，从而使该病的预后受到影响，同时，过度焦虑、抑郁会使患者肺部及全身的免疫力降低，更容易并发呼吸道及各个脏器系统的感染，造成病情加重，使慢阻肺患者陷入恶性循环，此外，慢阻肺通常以肺外表现和共病为特征引起病情进展和生活质量恶化，最终导致慢阻肺合并焦虑、抑郁的患者病死率上升。现就慢阻肺合并焦虑、抑郁的研究进展论述如下。

1 慢阻肺与焦虑、抑郁的关系

焦虑与抑郁在慢阻肺患者中很常见。焦虑是一种紧张、恐惧或忧虑的感觉，焦虑症包括广泛性焦虑症、恐惧症和恐慌症，以显著而持久的心情低落为主要临床特征，焦虑障碍的主要特征，如过度恐惧和焦虑，可能伴随着与这些症状相关的行为障碍，如惊恐发作和逃避，焦虑的病人可能导致过度呼吸，急性过度通气可显著降低血液中的二氧化碳水平，如果不及时纠正，低水平的二氧化碳会减少流向大脑的血液，这可能会引发包括焦虑在内的情绪变化。抑郁的特征是悲伤、空虚和/或易怒的感觉，以及认知和躯体症状，这些症状对患者的功能有不利影响。在患有焦虑或抑郁的慢阻肺患者中，会观察到因病情恶化而住院的人数增加，6分钟步行距离下降，以及生活质量下降。有研究表明这些疾病使治疗方法复杂化，并增加了住院人数和死亡率[4]，反过来，这些又可加重慢阻肺患者抑郁、焦虑等不良心理情绪，导致恶性循环。流行病学研究表明，与没有慢阻肺的患者相比，患有慢阻肺的患者患抑郁症的可能性是后者的4倍，也有相关国外调查发现慢阻肺患者中合并焦虑、抑郁比例高达85.6%[5]，比普通人更易患心理障碍，对于慢阻肺患者抑郁发病率，虽然目前相关文献报道差异较大，但近年来国内外多项研究显示，慢阻肺合并抑郁症发病率超过50%，部分超过80%[6]，抑郁症可被认为是急性呼吸事件住院期间死亡率的预测因素。在慢阻肺患者自然病程中焦虑、抑郁往往出现在第一次住院患者中[7]，这些患者因气短、高死亡率和加重后再入院使焦虑、抑郁发生更早且更易出现。焦虑、抑郁是一种已知的高死亡风险的合并症，尤其是女性患者。

2 慢阻肺合并抑郁、焦虑的发病机制

慢阻肺涉及多种炎细胞和炎症介质，且加重期多由感染引发，是通过激活各种免疫细胞以及气道上皮细胞和成纤维细胞来实现的[8]。有研究发现慢阻肺患者的血浆中经常含有更多的促炎细胞因子，如C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、纤维蛋白原、活化白细胞和肿瘤坏死因子α（TNF-α），此外，被诊断为抑郁症的患者会表现出炎症反应的所有基本症状，包括促炎因子、促炎细胞因子受体和趋化因子的表达增加。也有研究表明，在激活先天免疫反应和释放天然细胞因子之后，心理和认知障碍会发生发展，将促炎细胞或其诱导剂应用于非抑郁个体会导致抑郁症状。反过来讲，过度焦虑、抑郁会导致患者肺部及全身的免疫力降低，更容易并发呼吸道及各个脏器系统的感染，进一步使患者病情加重，导致恶性循环。

研究中发现肺功能的分级升高，患者合并焦虑、抑郁情绪的比例就会升高，FEV1越低，抑郁患病率越高，患者肺功能受损加重气流受限程度和气道慢性炎症而使患者反复出现低氧血症和高碳酸血症。考虑到慢阻肺涉及肺泡毛细血管退化和气流限制，慢阻肺引起低氧血症是合乎逻辑的。不可逆转的气流受限导致大脑供氧减少和局部灰质丢失，并伴有白质微结构完整性的损害，这与疾病的严重程度有关，可能是慢阻肺患者心理和情绪变化的基础。大脑中的缺氧导致氧化应激、白质的改变和内皮细胞的改变，这可能导致永久性的认知缺陷和痴呆。更为有趣的是，患有低氧血症的慢阻肺患者出现了抑郁症，这可能与慢阻肺急性加重期过程中产生的缺氧、二氧化碳潴留及酸中毒会损伤脑血管及脑细胞，当累及基底节、丘脑、额叶和边缘系统等情感中枢系统时增加患者的负性情绪有关，缺氧通过改变神经递质的合成来改变神经元的功能，高水平的二氧化碳可能激活脑干的呼吸中心，引发焦虑，试图提醒身体可能窒息。慢性间歇性缺氧引起机体慢性应激反应，脑源性神经营养因子减少，导致海马神经细胞的萎缩，磁共振显像提示抑郁症的海马、额叶皮质等脑区萎缩，且萎缩程度与病程有关。同时，也有研究表明，低氧血症可增强全身炎症，因为低氧血症已被证明可诱导因子kB，这是导致全身炎症的主要调节因子。Andelid及其同事发现，慢阻肺急性发作后的低氧血症与全身中性粒细胞活性有关。此外，还假设肥胖慢阻肺患者的脂肪组织缺氧可能是全身炎症的一个重要来源。近年来，炎症在抑郁、焦虑和认知障碍中的作用变得更加明显。

有研究发现，微生物群可以通过调节色氨酸的可用性来调节犬尿氨酸通路，肠道微生物组对形成免疫系统至关重要，并在炎症过程中发挥重要作用，该通路的变化与焦虑、抑郁和认知衰退有关。虽然还没有将慢阻肺患者的肠道微生物组与健康个体进行比较，但有迹象表明，慢阻肺患者的肠道功能和免疫功能受到干扰。慢阻肺患者罹患炎症性肠病(IBD)的可能性是其他患者的2-4倍，并表现出肠道通透性增加，IBD伴有肠道生物失调，代表着向促炎微生物群的转变。因此，焦虑和抑郁都对慢阻肺有潜在的影响。

慢阻肺的慢性病程导致与恐惧和焦虑密切相关的大脑区域的功能调节，有趣的是，最近的一项研究表明，慢阻肺病程的延长也与前扣带皮层（ACC）中灰质体积的减少有关，ACC是抗伤害感觉和情绪状态的关键结构，与杏仁核紧密相连。鉴于许多慢阻肺患者随着时间的推移会出现共同的焦虑，可能推测这与呼吸困难预测和感知期间杏仁核激活增加有关，同时抗伤害感受ACC能力也降低。

也有研究中讲到角回和缘上回构成了一个多模态复合体，它整合了对大脑的躯体感觉输入，并与注意力加工有关。扣带回后皮质被认为是情绪和记忆之间相互作用的中介，控制着注意力的集中。所有这些功能都因焦虑而受损[9]。

吸烟是慢阻肺患者的独立危险因素，也是一种应激反应，慢阻肺吸烟患者出现抑郁、焦虑和认知障碍的机制是烟碱乙酰胆碱受体激活、缺氧、下丘脑-垂体-肾上腺系统调节失调或吸烟的炎症效应。由于抑郁和/或焦虑患者中吸烟的流行率增加，焦虑和/或抑郁患者患慢阻肺的风险更高，由此可见，吸烟与慢阻肺合并焦虑、抑郁的发生是密切相关的。

3 小结和展望

从前面的章节中可以得出结论，炎症很可能在慢阻肺患者的抑郁、焦虑和认知功能下降的发展过程中起着核心作用，这是一种治疗慢阻肺相关合并症的新方法。值得注意的是，焦虑和抑郁是慢阻肺患者频繁加重的相关危险因素，尽管在多因素分析中，当调整与慢阻肺恶化密切相关的不同变量时，这种影响较小，慢阻肺中重度急性加重期在焦虑和（或）抑郁患者中更为常见，然而，存在着严重的诊断不足，早期发现和治疗导致中度和重度恶化的风险降低，因此，在早期诊断这些患者并为他们提供适当的治疗，还可以降低医疗费用，降低中到重度恶化的风险，预防恶化的并发症，如呼吸功能下降，这将对患者的生活质量和生存产生积极的影响。在出院时及出院后实施综合的干预策略，即包含宣传教育、全面评价焦虑、抑郁等合并症后进行优化治疗等措施，对慢阻肺再住院率、短期死亡率及费用-效益的影响有一定的积极效应。对慢阻肺患者的焦虑、抑郁情绪应用心理护理干预，同样可以提高患者对规范化治疗的依从性，从而改善患者的临床症状，同时改善肺功能、血氧饱和度等血气水平指标，缩短患者的住院周期，减少患者治疗费用，改善患者的生存质量[10]。除心理治疗与干预之外，药物治疗、肺康复训练治疗等也被认为对慢阻肺合并焦虑、抑郁患者是有效的[11，12]。因此，在临床工作中除了诊治患者的躯体化疾病外，还要及时干预患者伴随的心理疾病，这对提高患者的生活质量有重要意义。