覃桂锦，夏成兴，黑炜翔，杨宗盛，杨德林

（昆明医科大学第二附属医院泌尿外科二病区，云南 昆明）

0 引言

作为一种临床常见的泌尿系统癌症，前列腺癌恶性倾向极高，严重危害男性健康，为了改善患者的生存及预后，需要早期对该疾病进行诊断及治疗。目前，临床在对前列腺癌进行诊断时，采用的主要方法为PSA以及穿刺活检。近年来研究又发现了许多新的肿瘤诊断标志物，如尿PCA3、TMPRSS2-ERG融合基因等，现对这些诊断标志物在前列腺穿刺活检中的应用进展情况进行综述。

1 前列腺特异性抗原（PSA）

PSA是一种丝氨酸蛋白酶，主要由前列腺腺管及腺泡上皮分泌，能够导致前列腺上皮细胞增生或前列腺上皮血屏障破坏的因素均可引起血清PSA水平升高。PSA检测阳性率比较好，而且操作简便，是临床诊断前列腺恶性肿瘤及其预后复发的一种最为常用的标志物，但PSA水平变化受多种因素影响，会造成血清PSA水平升高的情况包括前列腺炎、急性尿潴留、膀胱镜检查、DRE或按摩等，其他如年龄、前列腺体积也会对其造成一定的影响。当以血清PSA>4ng/ml为参考值时，临床漏诊率为25%；当PSA值位于临床诊断灰区的4-10ng/ml时，仅有30%的患者被诊断为前列腺癌[1],此时若盲目地行诊断性前列腺穿刺活检术会给70%患者带来不必要的痛苦。因此，临床上引入FPSA/TPSA、PSAD用以进一步提高诊断前列腺癌的敏感指标,研究证明FPSA/TPSA比值越小，越有较大的恶性可能。刘欣等[2]认为TPSA结合FPSA/TPSA<0.16，可以在保证检测敏感性和特异性的前提下，使前列腺增生和前列腺癌的鉴别水平提升，让一些TPSA升高的不明显的患者不用急于进行前列腺穿刺活检，在最大程度上降低患者的痛苦。谢赣生等[3]选择非前列腺癌且年龄≥40岁的22055例患者进行体检，发现0.18-1.00为我国男性FPSA/TPSA的正常范围。但Kang等[4]指出，FPSA/TPSA值会受到前列腺体积的影响，患者的前列腺体积<40ml时的TPSA为4.0-10.0ng/ml，在前列腺癌与良性前列腺疾病的鉴别中，FPSA/TPSA测定具有非常重要的作用。但是在前列腺体积>40ml时，FPSA/TPSA比值在前列腺良、恶性疾病间没有统计学差异，表明这时进行FPSA/TPSA比值的测定对于诊断前列腺癌没有作用，可以适当将穿刺针数增加以提高阳性率。PSAD即血清总PSA值与前列腺体积比值，PSAD正常值<0.15，当PSA在正常高限或轻度增高时，可用PSAD来决定是否进行活检或随访。

2 PCA3

PCA3是由Bussemakers 等在1999年借助基因展示技术发现的[5]，最开始以DD3（differential display code，3）命名，定位于常染色体的9q21-22，在前列腺上皮内表达一种非编码mRNA。PCA3具有前列腺组织特异性，PCA3 mRNA在前列腺癌细胞和转移灶中均呈特异性高表达，在正常前列腺、BPH组织中不表达或低表达，而在心、肺、肝、肾等10多种人体组织及外周血淋巴细胞均未检测到PCA3 mRNA表达，为目前已知的特异性诊断前列腺癌肿瘤标志物[6，7]。在临床上，通过RT-PCR法对患者前列腺按摩后得到的尿液样本进行检测，并准确量化PCA3mRNA水平，可以对前列腺穿刺活检结果进行有效预测，另外这种检测方法不具有侵入性，因此临床应用价值较高[8]。有研究还表明，PCA3mRNA的水平会随着前列腺癌病情的加重呈现出升高的趋势，表明在前列腺癌病例分级的确定上PCA3可能有潜在的作用[9]。而关于选取PCA3的最佳截断值作为穿刺指征还有争议，如果选择较低的PCA3截断值，在使诊断前列腺癌的敏感性提高的同时，会使诊断的特异性下降，而且不会使总的诊断准确性提升[10，11]。相反，另外有些学者认为截断值高，那么特异性也更高，能够将一些不必要的穿刺避免，但会相应提高侵袭性前列腺癌漏诊率[12]。Crawford等[13]研究分析发现，当PCA3评分10作为最佳截断值，其敏感性为86.5%，特异性为36.6%，阳性预测值为49.6%，阴性预测值为79%；Merdan等[14]发现，如果患者初次进行前列腺穿刺活检呈阴性，当PCA3取值20时,能够使将近一半的患者避免再次进行穿刺活检；Roobol等[15]发现，当PCA3评分35是最佳截断值，其敏感性为68.0%，特异性为55.7%，阳性预测值为48.5%，阴性预测值为81.4%。总之，在诊断可疑前列腺癌患者时，PCA3检测的效果更好，应用价值更高，而尿液检测PCA3不具有侵入性，使患者诊疗的依从性有效提升。由此可以看出，PCA3是对指导是否进行前列腺穿刺活检较好的肿瘤标志物。

3 TMPRSS2-ERG 融合基因

Tomlins等[16]于2005年采用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)方法所证实，在前列腺癌中会出现跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembrane serine protease 2，TMPRSS2)基因和成红细胞病毒E26致癌物(er ythroblastosisvirus E26 oncogen，ERG)基因的融合现象，形成TMPRSS2-ERG(T-E)融合基因。该基因有大约50%的发生率，具有前列腺癌特异性且出现在肿瘤发生早期，在前列腺癌发生、发展过程中发挥重要作用, 可参与调节细胞增生、分化、凋亡以及血管生成等多个过程。T-E具有较高的前列腺癌特异性，在肺癌、肾癌、膀胱癌等肿瘤中都没有检测出，该基因也不会在正常前列腺上皮细胞中出现，但是能够在各种病理类型的前列腺癌及其癌前病变中检测出来，所以T-E检测可以作为前列腺癌鉴别诊断的特异性指标[17]，在前列腺癌患者的尿液中能够检测到该基因，研究表明，TMPRSS2-ERG融合基因作为单一标记物应用时，诊断前列腺癌的特异性较高，但是具有较低的敏感性。Sanguedolce等[18]在对前列腺癌进行诊断时，联合检测血PSA、尿PCA3及TMPRSS2-ERG，最终达到80%的诊断灵敏度，90%的特异度。Selin等发现联合使用尿液TMPRSS2-ERG评分（尿液TMPRSS2-ERG与PSAmRNA的比值）能够使不必要的重复穿刺减少64.7%。说明T-E对指导前列腺穿刺活检有一定的指导作用。

4 小结

总之，PSA的数值判断及经直肠前列腺穿刺活检仍是作为PCa诊断应用最广泛的方法，即使临床上引用了FPSA/TPSA、PSAD等数值，PSA作为前列腺的早期诊断，敏感性仍有所不足，而对尿PCA3及T-E的研究提高了对PCa诊断的特异性和敏感性，具有非常重要的临床意义。随着人们对新的前列腺肿瘤标志物的研究，制定一套标准化、规范化、个体化的操作方案，避免更多不必要的穿刺及减少漏诊率，将极大提高PCa早期诊断能力及减轻广大患者不必要的痛苦。