李瑞雪，罗浩，杨雪，张育泉，卢琴，程义局，杜娟

（1贵州医科大学临床医学院，贵州 贵阳；2贵州医科大学附属医院呼吸与危重症学科，贵州 贵阳）

0 引言

吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）对于存在变态反应的炎症作用具有显著的抵抗功能，全身使用糖皮质激素能够显著缓解COPD患者的病情，有效地促进患者肺功能的恢复，利于患者预后。吸入型糖皮质激素是对哮喘患者进行治疗的基础，对于病情反复加重的患者具有明显的缓解作用，但在目前临床应用的过程中仍然存在争议，本次研究探讨在慢性阻塞性肺疾病患者中白介素-8（interleukin-8，IL-8）、肿 瘤 坏 死 因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表达以及ICS在对患者治疗中的应用，现将具体内容做如下综述。

1 IL-8 及TNF-α 在COPD 患者疾病稳定期中的表达

1.1 IL-8 表达的意义

IL-8的主要功能是与趋化因子相结合进而与其产生相互作用，使T淋巴细胞以及中性粒细胞募集与激活；与此同时，IL-8对于中性粒细胞的凋亡具有显著的抑制作用，进而能够促进中性粒细胞寿命的有效延长[1]。中性粒细胞凋亡的主要机制为维持血液循环、器官及组织中的中性粒细胞的功能及数量，进而能够合理有效地对中性粒细胞进行清除，从而能够有效地控制炎症的发生及发展[2，3]。因此，对COPD患者在治疗的过程中能够有效通过降低患者的血清中IL-8水平以及对中性粒细胞的凋亡进行调节，从而对炎症反应的情况进行有效的控制，最终使患者气道阻塞的情况得到显著好转。同时IL-8能够通过旁分泌以及自分泌的作用而扩大对患者的炎症反应[4]。在目前所有研究的报道中表明，COPD患者痰液中的IL-8水平与患者的肺活量等呈现一定的负相关性。还有相关研究证实，COPD患者的反应气流受限的指标与患者肺泡中巨噬细胞释放的炎症因子IL-8水平具有一定的负相关性，同时与患者的最大呼气量以及肺活量具有负相关性。由此表明，IL-8水平是导致患者肺功能下降的主要炎症因子[5]。

1.2 TNF-α 的表达意义

TNF-α 是具有多种系统生物活性的细胞因子，能够参与多种的病理、生理以及免疫的过程。TNF-α 具有相对广泛的生物学活性，其主要由巨噬细胞以及单核细胞产生，与此同时，由淋巴因子以及中性粒细胞激活的内皮细胞、平滑肌细胞以及杀伤细胞等均能够产生[6]。TNF-α 对于IL-8的释放以及合成具有强烈的诱导功能，在患者出现急性感染的情况时，该细胞水平能够通过巨噬细胞的激活而增多。T淋巴细胞、中性粒细胞以及巨噬细胞是COPD患者的支气管肺泡灌洗液、痰以及肺组织中重要的炎症细胞因子，在患者局部的防御反应中具有至关重要的功能，它们同时能够产生包含TNF-α 在内的多种炎症因子，当其大量出现时，会对患者的机体产生一定的损伤，进而威胁患者的生命安全[7]。TNF-α 具有多种前炎症介质的作用，其中包含有效促进中性粒细胞脱颗粒伴蛋白水解酶呼吸以及释放等的功能。吸烟等多种危险因素能够明显损伤患者支气管的上皮细胞，通过上皮细胞、肺泡巨噬细胞等分泌的TNF-α 能够有效地促进炎症因子的活化以及趋化，进而使气道的结构受到破坏[8]。相关研究表明，COPD患者血清中肿瘤坏死因子-α 水平的升高，能够显著加重患者的病情，同时其炎症因子水平明显高于稳定期COPD患者的水平，与此同时COPD患者的TNF-α 水平与IL-8水平具有一定的正相关性，能够在COPD患者中进行互相调节，从而对患者的病情产生共同作用[9]。对于稳定期内的COPD患者采用ICS治疗，能够显著降低TNF-α 水平与IL-8水平，促使患者气道的炎症反应情况得到明显改善，进而促进患者临床症状的显著改善，利于患者预后。

2 糖皮质激素的作用机制

2.1 糖皮质激素的作用原理

糖皮质激素抗炎作用的基本原理为基因效应，激素进入细胞后与胞浆中的受体进行结合后进入细胞核当中，从而对细胞基因转录的情况产生一定影响，进而引发转录情况的减少或者增加，促使相关介质的蛋白水平得到有效改变，最终影响分子以及炎症细胞，进而发挥其抗炎的功能。此外，对于脂皮素1的生成具有显著的诱导功能，进而对磷酸酶A2产生抑制功能，进而影响花四烯酸的代谢情况，促使炎症介质的释放情况显著降低，最终发挥其抗炎功能[10]。糖皮质激素能够抑制多种炎症因子水平的产生，如TNF-α 以及IL-8等，同时能够在转录水平上对黏附分子水平具有显著的抑制作用，进而影响黏附分子以及细胞因子等生物效应的发挥，促使聚集能力以及白细胞移动的情况显著降低，同时能够对炎性血管的收缩情况进行有效的抑制，避免血管通透性增加的情况出现，进而降低炎性细胞的渗出以及组织液的生成情况。

通过对健康者在一定量的糖皮质激素存在时患者的免疫反应以及正常炎症反应的观察，以及高剂量糖皮质激素在对过度炎症反应进行抑制过程中及实验中发现，生理性糖皮质激素的应用具有抑制及允许的功能。在糖皮质激素处于临界浓度的情况下，其受体的水平与炎症介质的水平保持一致，从而引发有效的炎症反应；在糖皮质激素处于极限浓度的情况下，即为处于极低或者极高的水平时，两者之间不平衡的情况从而导致有效的炎症反应出现。在针对小鼠的实验中显示，给予小鼠地塞米松治疗后，能够显著抑制其血浆中的IL-8炎症因子水平，同时糖皮质激素能够显著降低IL-8的生成[11]。糖皮质激素作为一种有效的抗炎药物，在对慢性阻塞性肺疾病患者的治疗中效果显著，对于炎症介质、免疫功能以及炎症细胞等具有显著的抑制功能，从而能够显著改善患者的临床症状以及肺功能，同时能够显著降低气道的高反应性。在对COPD急性加重期患者短期治疗的过程中具有一定作用，但对于处于稳定期的COPD患者在长期使用的过程中仍有部分不同的意见。根据相关研究表明，采用ICS治疗稳定期内的COPD患者，能够显著降低肺泡灌洗液中的IL-8水平。在对稳定期内的COPD患者采用糖皮质激素治疗后经过一年的随访发现，患者血清中的TNF-α 以及IL-8水平显著降低，肺功能的相关指标得到明显改善，从而为在稳定期内COPD患者的长期治疗提供了有效的理论支持[12]。同时患者肺功能情况的显著改善可能与其体内的糖皮质激素能够对于TNF-α 以及IL-8水平具有显著的抑制作用相关。

2.2 对患者不良反应情况的影响

采用糖皮质激素治疗后患者不良反应的出现情况较少，比较常见的不良反应均为激素口咽部的沉积而导致，例如咽痛、声嘶、头痛、咳嗽、上呼吸道感染以及支气管炎等。发生的概率相对较低但容易对患者造成严重影响的不良反应情况主要为肺炎、肾上腺功能减退、骨质疏松、眼压升高、后囊下的白内障以及胃肠道反应等，以上情况会对患者的身体健康产生严重影响，甚至危及患者生命。

COPD患者采用糖皮质激素治疗24周后容易增加患者出现肺炎的危险，重症肺炎的出现情况相对较高，在目前的临床治疗中，关于ICS导致患者出现肺炎的原理尚不明确，可能由于肺部激素高浓度沉积的情况，进而导致局部的免疫功能下降而造成[13]。采用糖皮质激素治疗能够促使激素更加有效地达到患者的远端肺泡，进而促使病毒感染以及抵御细菌的功能显著增加。重度的COPD患者中肺蛋白脱乙酰基酶的功能逐渐出现退化的情况，特别是组蛋白脱乙酰基酶的活性-2，而脱乙酰基酶能够有效地降低肺泡中巨噬细胞炎症因子的产生，同时又是采用ICS对患者进行抗炎治疗的关键，因此重度COPD患者采用ICS治疗的过程中起效较慢[14]。除服用ICS治疗外，其他因素也能够对患者的骨折以及骨矿物质密度的情况产生影响。COPD以及吸烟情况是导致患者骨折以及骨矿物质密度情况发生改变的独立危险因素，性激素的状态能够对患者骨代谢的情况产生一定影响，例如性功能降低的男性以及绝经后的妇女。在对ICS不良反应情况进行实验的过程中发现，不同的ICS产品临床应用的效果均不相同，例如激素的吸入设备、沉积能力、药效以及成分等均会对患者的预后产生一定影响。

2.3 对于临床症状以及预后的影响

在针对不同程度的吸烟患者以及不同种群的COPD患者的调查研究中显示，均未发现采用ICS治疗对患者病情进展的影响，但对于减轻疾病加重期病情以及减少急性加重次数方面的研究结论相一致。在一项有关COPD患者预后的调查中显示，采用ICS治疗半年以上的患者对于其生活质量下降情况具有显著的延缓功能，对患者病情的改善具有显著的促进作用，同时能够有效地抑制患者的炎症因子水平，例如TNF-α 以及IL-8等。

综上所述，COPD患者的肺功能变化以及临床特征是逐渐加重的，采用ICS治疗稳定期的COPD患者能够明显降低患者炎症反应的情况，使气道阻力显著减小，促使气流受限的进展得到显著延缓，进而改善患者的临床症状，使其生活质量水平得到明显提升，对于COPD患者病死率的降低以及预后有重要作用，同时能够为临床治疗提供新的方案，短期使用能够促使稳定期内的COPD患者的肺功能情况得到显著改善，但尚未确定长期使用能够使患者肺功能减退的情况，因此有待于进一步的研究及证实。