刘冠岐，黄晓丽

（东南大学医学院附属南京江北人民医院，江苏 南京）

0 引言

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是临床上常见的一种急腹症[1]。研究表明，在SAP的病情进展中，最先受到疾病累及的胰外器官是肠道[2]。健全的肠道屏障（包括机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障）功能，是减轻胰腺炎症状、延缓胰腺炎病情进展的保证。本文选择对肠道机械屏障进行较全面的综述，研究发现，肠道机械屏障功能的强弱主要取决于肠黏膜上皮细胞及细胞间的紧密连接结构和功能的完整[3]，因此，进一步了解SAP过程中肠黏膜机械屏障受损的相关机制十分必要且重要。

1 肠黏膜上皮细胞的损伤因子及发病机制

1.1 磷脂酶A2（phospholipaseA2，PLA2)

PLA2属于生物活性物质，在哺乳动物组织、细胞中普遍存在，在SAP急性期被激活后可将细胞膜磷脂成分水解，对肠黏膜细胞膜双磷脂结构进行破坏，导致大量凋亡的肠黏膜上皮细胞出现，损害肠黏膜机械屏障，并且还能够诱导大量的血管活性物质产生，如细胞因子、前列腺素(PG)、花生四烯酸(AA)、血小板活化因子(PAF)等[4,5]，进一步释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6 ）等多种炎症递质，使肠道机械屏障的跨上皮通路受到的损伤增加[6,7]。由此，明确PLA2是如何被激活的将成为防护黏膜上皮细胞的关键。

1.2 分 泌 型 磷 脂 酶A2（secretedphospholipaseA2，sPLA2)

在SAP急性期，机体释放出大量分泌型磷脂酶A2，该磷脂酶是肠黏膜上皮细胞的重要损伤因子，它能够水解肠黏膜上皮细胞膜表面的磷脂成分，破坏肠黏膜细胞膜双磷脂结构，使上皮细胞受损，进而促进细胞凋亡，使完整的肠黏膜结构遭到破坏，导致肠道机械屏障功能障碍[8]。

1.3 脂多糖

脂多糖是肠道内革兰阴性杆菌细胞壁的主要组成成分，正常情况下，肠腔内细菌及脂多糖不能通过肠屏障进入机体，在SAP时，脂多糖不但能够诱发一系列炎症因子如TNF-α、白细胞介素1（IL-1）等的大量表达，使肠黏膜上皮细胞凋亡的速度加快，肠组织受到的损伤增加，而且还能够使肠黏膜的屏障功能受到损坏，使肠道渗透性增加，破坏肠黏膜上皮对肠内病原菌进行有效防御的屏障功能。脂多糖是细菌在死亡后产生的一种内毒素，原本处于稳定状态，在SAP时，脂多糖如何被激发，并通过哪些途径促使其他炎症因子的表达，将会为进一步探讨其损伤机制奠定基础。

1.4 氧自由基

氧自由基可以通过脂质过氧化作用直接损伤肠黏膜上皮细胞；另外，氧自由基还能产生大量的氧化产物，促进肿瘤坏死因子、血小板活性因子、白介素等的释放，使肠组织受到的损害增加。由此可知，氧自由基对黏膜上皮细胞的损伤机制比较清晰，减少氧自由基及相关氧化产物，能够减轻重症急性胰腺炎肠黏膜机械屏障损伤。

1.5 炎症介质

机体在遭受感染、严重创伤等疾病的打击时， 激活了自身的防御机制，活化的免疫细胞释放各种细胞因子和一些化学物质。TNF-α 是巨噬细胞产生的一种细胞因子，一旦有致病因素作用于机体，TNF-α 能够使线粒体膜的通透性增加，使线粒体的呼吸作用减弱，线粒体细胞色素下降，造成细胞程序性死亡，进而使黏膜屏障受到损伤。炎症因子种类多，作用机制复杂多样，部分细胞因子对黏膜屏障的研究尚不彻底，有待进一步研究。

2 肠黏膜细胞间连接的损伤因子及发病机制

2.1 sPLA2

有研究表明，随着SAP 大鼠肠黏膜 sPLA2表达增加，上皮细胞间的凋亡速度加快，造成肠道机械屏障跨上皮通路受损，同时肠黏膜紧密连接蛋白Occludin-1、胞质附着蛋白ZO-1的减少，损伤上皮间紧密连接结构，使肠道机械屏障的细胞旁通路遭受破坏，使细菌移位和内毒素入血成为可能，加重SAP病情的恶化。实验表明sPLA2可以破坏细胞间链接，但如何促进上皮凋亡、如何损伤跨上皮通路尚不完全清楚，需要更多的实验研究分析论证。

2.2 脂多糖

有研究发现，脂多糖可降低肠上皮紧密连接蛋白表达，使细胞间连接疏松，导致肠黏膜通透性增加，从而引起肠黏膜屏障功能障碍。脂多糖还可以将补体激活造成血液凝固产生激肽，有刺激血管的作用，同时对肠道内的成纤维细胞产生刺激，促进肿瘤坏死因子的大量释放，使紧密连接肠黏膜上皮细胞间的结构受到破坏[9]。但是，脂多糖是如何阻断部分连接蛋白表达及激活补体的，尚需进一步探讨。

2.3 缺血缺氧

缺血缺氧时，肠黏膜上皮细胞有氧代谢障碍，减少ATP生成，细胞膜上的钾－钠泵功能失调，难以实现细胞内外钠的有效转运，导致钠、水潴留于细胞内，造成细胞水肿、坏死及细胞连接断裂情况的出现。上皮细胞坏死后在绒毛顶端脱落，紧密连接结构断裂，甚至黏膜全层脱落导致肠黏膜糜烂或溃疡，使肠黏膜机械屏障受损[10]。另外，缺血缺氧还会产生大量的氧自由基，引起相邻黏膜上皮细胞之间的紧密连接复合体结构断裂，上皮细胞坏死后从绒毛顶端脱落显著增加了肠组织的通透性，并为细菌移位及内毒素侵入创造条件[11]。目前缺血缺氧引起肠道机械屏障损伤的机制比较清晰，因此，避免或尽早恢复肠道缺血缺氧将是关键。

2.4 炎症介质

细胞因子在SAP时，TNF-α、IL-6、IFN-γ 等炎症因子的大量释放，能通过调控紧密连接蛋白Occludin-1、ZO-1启动子活性而降低紧密连接蛋白Occludin-1和胞质附着蛋白ZO-1蛋白的表达，使肠黏膜上皮细胞间紧密连接结构的稳定性下降，肠黏膜上皮细胞骨架结构改变加大了细胞间的连接间隙，使肠道机械屏障功能受损，肠道组织受到的损伤进一步加大[12]。如何减少炎症介质的释放将是减轻肠黏膜机械屏障损伤的关键。

3 小结及展望

综上所述，SAP发生时，肠黏膜机械屏障受到多种因子的影响，并通过相关机制，最终造成上皮细胞膜损伤、细胞间断裂等。当前对重症急性胰腺炎肠黏膜机械屏障损伤的研究尚存在以下不足：①针对性不强，在研的致病机制并非仅适应于SAP，它甚至适合于多种严重感染、创伤及应激所引起的肠黏膜机械屏障受损；②全面性欠缺，尽管目前已经发现多种相关机制，但是，尚存未被发现的其他损伤肠黏膜机械屏障的机制，缺乏全身发病机制的有机联合；③理论性不足，目前大部分研究集中在酶类、内毒素、炎症介质、氧自由基等领域，不但没有探讨出详细的损伤机制，而且尚缺乏分子、通路、信号传导等研究。因此，我们在探讨SAP肠黏膜机械屏障受损机制时，需以全身整体发病机制为导向，拓展分子病理机制及通路信号传导，并最终明确SAP肠道机械屏障损伤的具体机制，为临床治疗提供更好的方向。