程娜，杨京

（1 贵州医科大学，贵州 贵阳；2 贵州医科大学附属医院感染科，贵州 贵阳）

0 引言

肝癌是中国常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的第三大原因，严重威胁着我国人民的生命和健康[1，2]。因此，为肝癌的早诊断、早治疗寻找更简便、有效的方法在临床中是必要的。与女性患者相比，肝癌在男性患者中更常见，男性的发病率比女性升高约2-4倍[3]，表明性激素可能与肝癌有关。近年来，有研究表明雌激素与肝癌有关[4]，现讨论雌激素及其受体在肝癌发生发展中的作用，期望可以为肝癌患者的诊断和治疗提供理论依据和新思路。

1 雌激素及雌激素受体

雌激素是人体内一种重要的类固醇激素，主要包括雌酮，雌二醇和雌三醇，其中最重要的是雌二醇[5]。雌激素主要通过与雌激素受体结合发挥作用，这意味着雌激素的最终效应不仅与雌激素的分泌和代谢相关，它还取决于雌激素受体的表达和功能。经典的两个雌激素受体是雌激素受体α（ERα）和β（ERβ），其中肝细胞中的雌激素受体主要为ERα[6]。

雌激素受体由不同基因编码，位于不同的染色体上。ERα、ERβ 分别位于6号染色体、14号染色体上，所以它们在结构和功能上存在显著差异[7]。在正常发育中，选择性剪接起关键作用，但是它也可以促进癌症的生长和存活[8]。由于选择性的RNA剪接，ER又分为多种亚型。到目前为止，至少有三种ERα 亚型，它们的分子量分别为66,46和36 kDa[9]。与ERα66或ERα46相比，ER-α36的结构、表达模式和功能不同[10]。高表达，肝癌组、肝硬化组E2阳性表达率明显高于对照组,以肝癌组阳性表达率最高。这提示，在肝硬化向肝癌的转变过程中,E2发挥重要的促进作用。Uebi等[12]在肝癌细胞系HepG2以及B6雄性小鼠中予雌二醇处理，该实验显示雌二醇不仅可以促进肝癌细胞系HepG2的增殖，并且增殖量与雌二醇剂量呈正相关，这提示，雌二醇可能加快肝癌进展。除此之外，有研究者发现使用外源性雌激素，如服用避孕药，可能使患肝腺瘤风险升高[13]。肝腺瘤有癌变可能，这也从另一方面提示雌激素有使肝癌发生的可能。黄坤等[14]通过病例对照研究也发现雌二醇可能通过上调 IL-1/ IL-1βR通路，促进血管内皮生长因子的表达，从而促进肿瘤血管的形成，继而促进肝癌的发展。

另外，有学者认为雌激素能够通过不同方式阻止肝癌的发展。例如：Xu等[15]向肝脏植入H22肝癌细胞，创造了一种原位同种移植肿瘤模型，雌激素与模型间的实验数据显示雌激素可以通过减少肿瘤细胞侵袭，阻止细胞周期进展和促进细胞凋亡来调节体内HCC恶性程度。田长印等[16]发现，雌激素可能通过调节AKT信号通路的活性进一步调节基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶-9的表达，从而有效抑制 MHCC97 H肝癌细胞的转移。Yang等[17]发现E2可以通过使雌激素受体β 远离ATP酶偶联因子6，从而抑制JAK1-STAT6信号传导途径，进而抑制肿瘤相关巨噬细胞的选择性活化而抑制肝癌的进展。王永仓等[18]等研究发现，雌激素可能通过下调肝细胞生长因子（HGF）和白细胞介素-6（ IL-6）的表达来抑制肝转移的发生。以上研究表明，雌激素可能抑制肝癌的发生、发展。

2 雌激素与肝癌的关系

近年来，学者们对雌激素与肝癌相关性的研究及看法各有不一。吴洪文等[11]通过检测肝癌、乙型肝炎肝硬化患者及正常对照组组织中E2表达含量，表明肝癌及肝硬化存在E2

3 雌激素受体与肝癌的关系

根据当前研究可知，ER广泛表达于多种器官，如卵巢、子宫、肝脏及结肠等，其与表达脏器的肿瘤发生紧密相关[19]。关于雌激素受体与肝癌之间的关系，也存在许多不同的结论。Hou等[20]研究发现，ERα 通过抑制肝癌细胞和组织中 STAT3(转导和转录活化因子家族的重要成员）的活性，从而减少 IL-6自分泌，最终抑制肿瘤发生。肝癌细胞系过度表达 ER后，将显著抑制转录因子PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）的表达[21]，而且它还可以激活炎症信号通路 ERK/ MAPK，引起 NL- RP3炎症体的上调，从而抑制肝癌细胞的增殖[22]。Zhang J 等[23]研究发现原发性肝细胞肝癌与野生型ERα 降低有关，ERα36的表达模式在原发性肝细胞肝癌和继发性肝细胞肝癌之间有所不同，ERα36在前者随之增加,后者减少。因此，可以使用ERα36的表达情况区分原发性和继发性肝细胞肝癌。

4 小结与展望

针对肝癌，现存的治疗方案不只费用高并且疗效不太理想，对生存时间的延长也不如人意[24，25]。根据目前的研究来看，对于雌激素受体与肝癌的研讨，大多学者倾向于雌激素受体的正常表达对肝癌的发生发展有抑制作用，但具体机制仍未完全明确。激素治疗是靶向治疗癌症的一种重要方法[26，27]。我们认为，进一步明确雌激素和雌激素受体对肝癌的调控机制，将可能为体内耐受的抗肝癌药物的开发提供重要的理论依据，最终，为男性和女性肝癌患者提供个性化治疗的新方向。