秦 艳，沈 赟，戴佩芳，陈 喆，吕迁洲，叶岩荣

(复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032)

胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome,IAS)是由血中非外源性胰岛素诱导的高效价胰岛素自身抗体(insulin autoantibodies,IAA)和高浓度免疫活性胰岛素所引起，以反复性、严重自发性低血糖为特征的一种罕见疾病[1]，由日本Hirata等于1970年首次报道，现已成为引发亚洲人低血糖症状的第三大原因，仅次于胰岛素瘤和胰腺外肿瘤[2]。IAS常发生于患有Graves病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及银屑病等自身免疫疾病的患者中，且多数由药物诱发。本文对近10年国内外文献报道的药物导致的IAS个例进行回顾性分析，汇总诱发IAS的药物，分析IAS的临床特征及治疗方案。

1 资料和方法

1.1 资料来源 检索中国期刊全文数据库(中国知网，CNKI)、万方数据-数字化期刊群、维普科技期刊数据库和PubMed数据库，中文数据库检索以“胰岛素自身免疫综合征”为主题词，PubMed检索以“insulin autoimmune syndrome”为主题词，文献发表时间设定为2009年1月至2019年1月。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入文献中患者应符合如下特征。(1)严重、反复自发性低血糖，发作时血糖<2.8 mmol/L；(2)低血糖发作时，血浆胰岛素水平显著升高；(3)IAA阳性；(4)确定由药物诱发，并且病例数据完整。排除标准：未标明血糖水平或胰岛素水平的病例，发表语言不是中文或英文的文献。文献检索流程如下：在PubMed数据库、万方数据-数字化期刊群、中国期刊全文数据库(中国知网)、维普科技期刊数据库中分别检索得到383、243、113、161篇文献。剔除重复文献227篇，通过阅读文献的摘要或全文，排除非药物导致IAS及无关IAS文献536篇、综述30篇，数据不符合要求的文献20篇、发表语言不是中文或英文的文献2篇、无法获得全文的文献10篇，最终纳入75篇文献，涉及101例IAS。

1.3 分析方法 对纳入文献中的病例进行汇总分析，分类统计患者的种族，年龄，性别，用药史，临床表现，低血糖发作时的血糖、胰岛素和C肽水平，治疗方案及预后情况。

2 结 果

2.1 一般资料 本研究共纳入101例药物诱发IAS患者，年龄9～86岁，平均年龄(50.3±18.9)岁，其中≤30岁19例(18.81%)，31～60岁50例(49.50%)，>60岁32例(31.68%)。女性患者55例(54.46%)，平均年龄(47.4±16.7)岁；男性患者46例(45.54%)，平均年龄(53.8±20.8)岁。黄种人86例(85.15%)，白种人12例(11.88%)，黑种人3例(2.97%)。

2.2 诱发IAS的药物种类 诱发IAS的药物可以分为3类：(1)含有巯基的药物，包括甲巯咪唑51例(50.50%)，卡托普利和硫普罗宁各4例(3.96%)，吡硫醇、青霉胺和乙酰半胱氨酸各1例(0.99%)；(2)外源性胰岛素，共21例(20.79%)；(3)其他不含巯基的药物，包括硫辛酸10例(9.90%)，氯吡格雷4例(3.96%)，抗结核药物(异烟肼、利福平和链霉素)、格列齐特、泮托拉唑和洛索洛芬各1例(0.99%)。值得注意的是，氯吡格雷和硫辛酸结构中虽然不含巯基，但其在体内代谢的活性产物中含有巯基，故易导致IAS的发生。

2.3 临床表现 101例患者均有饥饿、心慌、出汗等低血糖症状，其中41例(40.59%)出现意识障碍，包括抽搐6例、昏迷16例。低血糖可发生在夜间、清晨、餐前及餐后2～4 h，56例(55.45%)患者的发作时间有明显规律，其他无规律或者未记录具体发作时间。患者低血糖发作时IAA均为阳性，平均血糖为(2.43±0.56) mmol/L。空腹及低血糖发作时，胰岛素水平>300 mU/L者67例(66.34%)，100～300 mU/L者23例(22.77%)，<100 mU/L者6例(5.94%)，另有5例(4.95%)未给出具体数值，最低胰岛素水平为45 mU/L。C肽水平为1.00～37.94 ng/ml。

2.4 治疗方案 对于药物诱发的IAS，首先是停药，在低血糖发作时临床给予葡萄糖缓解症状。患者的后期治疗中有56例(55.45%)使用糖皮质激素类药物，包括泼尼松口服给药55例和甲泼尼龙注射用药1例；26例(25.74%)患者停药或改用不含巯基的药物治疗，少食多餐即可缓解低血糖症状；改用丙硫氧嘧啶6例(5.94%)，单用二甲双胍和阿卡波糖各3例(2.97%)，单用伏格列波糖，联合使用二甲双胍和阿卡波糖，联合使用阿卡波糖和瑞格列奈，联合使用二甲双胍、那格列奈和吡格列酮，夜间加用生玉米片各1例(0.99%)；改变胰岛素品种、减少甲巯咪唑用量各1例(0.99%)。值得注意的是，有2例患者使用糖皮质激素治疗后效果不佳，改用免疫抑制剂利妥昔单抗治疗，2例患者联合糖皮质激素和环磷酰胺治疗，多数患者在半年内即可恢复。

3 讨 论

3.1 IAS的流行病学研究[2-4]在日本，IAS是导致低血糖发作的第三大诱因，仅次于胰岛素瘤和胰腺外肿瘤，自1970年Hirata等首次报道后，至2009年日本已有至少380例IAS患者被确诊。相对于西方国家，IAS更易发生在亚洲人群中，1985-2014年文献报道了84例IAS中国患者，而从1970年报道首例白种人发生IAS后，至2009年，仅报道58例非亚洲白种人发生的IAS。该病多见于40岁以上人群，发病高峰在60～69岁，男、女发生率无显著性差异，但女性发病时间早于男性，提示种族和基因的影响可能较为重要。

3.2 IAS发病遗传学研究 IAS与人白细胞抗原(HLA)表型， 尤其是与HLA-DR4等位基因密切相关，现已发现DRB1*04：06、DRB1*04：03、DQA1*03：01、DQB1*03：02及DRB1*04：07 均是IAS的遗传易感基因，相关基因表达的产物可促发自身免疫反应而诱导IAS[5-6]。在日本IAS患者中，尤以DRB1*04：06多见，而白种人中HLA-DRB1*04：03更普遍[2,7]，日本人相对于白种人更容易发生IAS，基因型为HLA-DRB1*04：03的欧洲人比基因型HLA-DRB1*04：06的人群更易患IAS[8]。

3.3 IAS的发病机制 IAS多发生在患有Graves病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等免疫相关疾病的患者中，病毒感染和骨髓瘤也会造成IAS，部分药物(包括结构中含有巯基的药物、外源性的胰岛素和结构中不含巯基的药物)也是诱发IAS的关键因素。

3.3.1 含巯基药物诱发IAS的机制 含巯基药物可促进胰岛素结构中的二硫键解离，使胰岛素α链暴露于抗原呈递细胞，而胰岛素α链上的特殊氨基酸序列(Ile-Leu-Gln)和特定肽段(8～17位多肽)能与细胞表面的DRB1*0406分子紧密结合，激发机体T细胞免疫，导致多克隆IAA的合成[2]。胰岛素抗体具有高容量和低亲和力的特点，与内源性胰岛素结合后，使肝脏和外周组织中胰岛素水平降低，进一步促进内源性胰岛素的分泌，使胰岛素不断生成，以维持有效游离浓度，胰岛素与抗体结合，降低了分泌的胰岛素的生物利用度，造成餐后血糖升高。这种变构也是可逆的，餐后3～5 h，由于胰岛素抗体复合物发生解离，大量具有生物活性的胰岛素被游离释放，从而造成低血糖[9-10]。胰岛素抗体影响胰岛素结合与解离的特性，使其对具有遗传倾向的人群更易引发IAS。当停用含巯基的药物甲巯咪唑时，胰岛素抗原和抗体结合作用就会消失，低血糖的症状也得以缓解[11]。

IAS患者体内IAA呈现较高的滴度，由于胰岛素和IAA的结合，使胰岛素无法与肝脏或外周组织中的胰岛素受体结合，妨碍其正常工作，从而导致高血糖发生；当胰岛素与其抗体解离，胰岛素的作用增强，产生低血糖，胰岛素与其抗体的结合和解离导致不正常的血糖波动，因此IAS患者会反复出现低血糖症状[12]。此外，药物诱导的IAS并非在开始用药时就出现低血糖，部分患者在第2次甚至第3次用药后才出现低血糖。第1次服药时，虽然可能已经发生免疫反应，产生了IAA，但其滴度较低，不足以大量结合内源性胰岛素，再次服药后进一步加强免疫反应，IAA滴度逐渐增加，从而达到了能大量结合内源性胰岛素的能力，在一定条件下，胰岛素与其抗体发生解离便会导致低血糖。

3.3.2 外源性胰岛素诱发IAS的机制 外源性胰岛素类似物的氨基酸序列与人胰岛素序列有差异，具有一定的免疫原性[13]，经皮下注射后可诱发机体产生胰岛素抗体，进一步导致糖代谢紊乱和低血糖的发生。胰岛B细胞产生的内源性胰岛素首先作用于肝细胞，抑制肝糖原的分解，从而降低餐后血糖；而外源性胰岛素首先作用于肌肉和脂肪组织，过多的外周胰岛素更易诱发胰岛素抗体，产生低血糖，慢性肾炎患者因为胰岛素清除率降低，更容易诱发低血糖[1]。因此，在临床工作中容易将IAS与由于外源性胰岛素引起的胰岛素抗体导致的脆性糖尿病相互混淆。经典IAS的诊断标准是：未予外源性胰岛素的情况下，自发性低血糖发作，高水平的血清免疫活性胰岛素及高水平的IAA。其中，血清中存在的高水平IAA，以及与C肽水平升高不呈比例的高胰岛素水平是IAS的显著特点。

3.3.3 不含巯基药物诱发IAS的机制 硫辛酸和氯吡格雷本身不含有巯基，但在体内经细胞色素P450酶系代谢产生的活性产物含有巯基，可与胰岛素分子中的二硫键结合，使其具有免疫性，进而导致IAS[2,7,9]。泮托拉唑在酸性环境中被激活，吸收进入体内分布到胃壁细胞，通过质子催化成含亚磺酰胺或次磺酸的活性形式，可与H+，K+-ATP酶胞外结构的乙酰半胱氨酸的巯基共价结合，进而与胰岛素分子中的二硫键结合，导致IAS的发生[14]。其他一些不含巯基的药物，如类固醇、格列齐特、洛索洛芬、α-干扰素和抗结核药等也会导致IAS，具体发病机制尚不明确[10,15-16]。

3.4 IAS的临床表现 IAS发作时，患者可表现为显著的Whipple三联征，即发作性低血糖，发病时血糖<2.8 mmol/L，进食或静脉输注葡萄糖溶液后症状缓解。低血糖可以发生在夜间、餐后、空腹或运动过程中，严重者可致意识丧失。实验室检查患者体内IAA均为阳性，血清胰岛素水平多数>100 mU/L，血清中C肽水平虽然升高，但远低于胰岛素水平，呈现C肽和胰岛素分离现象[3]。

3.5 IAS的治疗 IAS的治疗目的是清除IAA，及时纠正并预防低血糖的发生。治疗措施是停用可能诱发IAS的药物，调整饮食结构，以低碳水化合物为主，少食多餐。多数患者采取以上治疗措施后1～3个月可缓解，未能缓解的患者，可选用α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖治疗，通过延缓葡萄糖的吸收、降低胰岛素的分泌而发挥作用。对于反复低血糖发作、病情不易控制的患者，可使用糖皮质激素，如口服泼尼松30～60 mg/d[17]，当患者IAA转阴后，可逐渐减量。如用糖皮质激素治疗仍未见明显效果，则需进一步加用免疫抑制剂，如咪唑巯嘌呤、6-巯基嘌呤、环磷酰胺和单克隆抗体利妥昔单抗[18-21]，IAA转阴后可逐渐停药。严重的IAS可行血浆置换或部分胰腺切除。

IAS在临床上容易被误诊，一旦患者出现低血糖症状，要详细询问其病史和相关药物治疗史，若曾使用过含巯基药物、外源性的胰岛素和在体内可能转化为巯基的药物，应进一步进行实验室检查，对血清中高免疫活性胰岛素和IAA阳性的患者，应高度怀疑IAS的可能。对于患有自身免疫疾病的患者，尤其是服用含巯基药物的患者出现低血糖，要尽早识别IAS，以避免不必要的手术。确诊的IAS患者首先应停用诱发药物，以调整饮食作为常规治疗方案；对反复发作的严重患者应考虑使用阿卡波糖、糖皮质激素甚至免疫抑制剂治疗，以减少IAS对患者的危害。