储 藏，于蒙蒙，周苏萍，勉闻光，何 为

(联勤保障部队药品仪器监督检验总站，北京 100071)

新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease-2019，COVID-19)在世界范围内迅速、广泛传播，全球公共卫生管理、医疗资源配置和社会秩序管控面临巨大压力和挑战。疫苗作为实现群体免疫的有效手段，在遏制新型冠状病毒传播中具有举足轻重的作用。2020-03-16，军事医学研究院生物工程研究所研发的重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒载体)通过临床研究注册审评，获批进行临床试验，标志着国家抗击COVID-19疫情工作取得了突破性进展。COVID-19疫苗属于预防性生物制品，受试人群具有特殊性，加之突发公共卫生事件的应急属性，其临床试验监管时机、实施模式、工作流程和技术要点与常规药品不完全相同。该疫苗的Ⅰ期临床试验由江苏省疾病预防控制中心与华中科技大学同济医学院附属同济医院等多家单位组织实施，由联勤保障部队药品仪器监督检验总站采取同步、全程方式，对试验进行监督核查。本文总结了同步现场监督核查的主要做法与关注重点，以期为各级药品监督检查机构提供参考。

1 监督核查依据

现场监督核查主要依据全国人大、国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会，以及国家药品审评中心发布的相关法律、质量管理规范、指导原则和核查要点。具体包括：(1)《中华人民共和国疫苗管理法》(2019年)；(2)《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》(2019年)；(3)《药物临床试验质量管理规范(修订草案征求意见稿)》(2018年)；(4)《药物临床试验数据核查工作程序(暂行)》(2016年)；(5)《药物临床试验数据现场核查要点》(2015年)；(6)《关于进一步加强疫苗临床试验现场检查的通知》(2013年)；(7)《疫苗临床试验质量管理指导原则(试行)》(2013年)；(8)《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(2010年)等。

2 监督核查重点与检查方法

疫苗临床试验是一项系统性研究，监督核查既要保证受试者权益，又要核查各项质量管理体系的建立与执行情况[1]。由于本次监督与临床试验同步进行，其监督核查的程序和重点与常规现场核查不完全一致，主要区别是采取前置监督核查的方式，主要任务是考察流程的规范性和标准作业程序(standard operation procedures,SOP)的执行情况。因此，作者结合现场实际情况，确定了从试验质量管理体系、研究负责机构与试验现场、健康受试者、伦理委员会、试验记录和报告、试验用疫苗、安全防范和生物样本等8个方面实施重点监督核查[2-3]。

2.1 试验质量管理体系 健全、完善的质量管理体系是实施临床试验的基本要求，因此核查中首先需要详细掌握研究者针对COVID-19疫苗Ⅰ期临床试验制定的质量管理体系和SOP，并对照SOP检查研究各方的执行情况。核查的SOP包括研究人员分工与职责，相关培训，试验资料管理，受试者招募、登记、培训、体检、知情同意等，生物样本保存、转运、检测，药品不良事件报告及处理，安全性保障措施，抢救操作及救治绿色通道，病例报告表记录，原始资料记录，疫苗运输、保管、配制、接种等方面。同步核查中，先核实研究方是否制定了相关的SOP，分项对每一个环节SOP执行情况采取全程跟随试验进程的方式进行现场核实[4-5]。

2.2 研究负责机构与试验现场 重点核查研究负责机构与试验现场的资质和实施条件。同步核查的重点是：(1)确认试验的负责机构是否为本项研究批文确定的省级疾病预防控制机构(CDC)，并查阅和评估该机构管理体系、严重不良事件(SAE)处理能力、培训组织等相关内容；(2)针对试验现场，重点核查预防接种资质、符合资质的研究人员数量与药物临床试验质量管理规范(GCP)培训情况、医疗救治绿色通道，以及必要的工作场所和设备；(3)针对临床检验单位，重点核查是否为二级以上综合性医院检验科、临床检验项目质量控制情况和检验仪器定期校正和维护的情况[6]。

2.3 健康受试者 COVID-19疫苗Ⅰ期临床试验重点考察疫苗的安全性，受试者全部为免疫功能正常的健康人群，因此伦理审查和受试者知情权是监督核查的重要内容。同步核查的重点是：(1)核查伦理审查中是否充分考虑了受试者的健康权益，受试者招募文件、知情同意书、受试者营养补助、受试者保险等文件是否按规定时间通过伦理审查；(2)核查知情同意情况，通过现场跟随，直接掌握研究医师对知情同意书的讲解详细程度、受试者对知情同意书全部内容的了解程度，以及受试者本人签名情况，特别关注知情同意书签署时间不得早于伦理批准时间；(3)查阅受试者接受研究医师的培训和教育记录，培训内容应当包括研究目的和意义、注意事项、自我观察的技能、填报临床研究资料、报告安全性观察数据等，确定受试者能配合研究者完成临床研究。

2.4 伦理委员会 伦理委员会的职责是保护受试者的权益和安全，在监督核查中应当格外关注以下几点。(1)伦理委员会的人员组成是否符合要求，会议审查制度运行是否符合规定；(2)伦理审查的项目是否全面，应当至少包含试验方案和试验方案修订版、知情同意书及其更新件、招募受试者的方式和信息、提供给受试者的其他书面资料、研究者手册、现有的安全性资料、包含受试者补偿信息的文件和研究者资格的证明文件等项目；(3)伦理审查的时间是否符合逻辑，重点核对伦理批件时间、受试者招募信息发布时间、知情同意书签署时间、受试者接种时间等关键节点，按照时间逻辑顺序核对；(4)伦理审查的记录是否详尽，查阅应当保留的全部记录文件，包括伦理审查的书面记录、委员信息、递交的文件、会议记录和相关往来记录等[7]。

2.5 试验记录和报告 试验记录和报告是评价疫苗安全性、有效性的最直接的原始数据。由于是同步现场核查，对记录和报告可采取现场跟踪研究者数据采集过程的方式进行，确保所有数据准确、完整、可读和及时。重点关注：(1)受试者的筛选和入组相关数据链的完整性，以及研究者访视过程中是否按照SOP履行相关的医学要求，严格审核受试者“接种日记卡”；(2)病例报告表，核查研究者是否按照申办者提供的指南填写和修改病例报告表，抽查其数据是否与源文件一致，对于病例报告表中数据的修改，是否做到初始记录清晰可辨，保留修改轨迹，必要时是否解释理由，修改者是否签名并注明修改日期；(3)安全性报告，核查研究者及不良事件调查员是否按照方案规定，及时向申报方与药政监督部门提供详尽、书面的随访报告。

2.6 试验用疫苗 由于COVID-19疫苗Ⅰ期临床试验不设空白对照组，因此现场核查主要关注该疫苗的质量检验、运输保管、多余回收等环节。(1)查看试验用疫苗是否具有中国食品药品检定研究院出具的质检报告；(2)核查疫苗从申办者到研究单位再到接种现场，全程是否具有冷链实时温控记录、交接记录和接种记录，记录表中各要素填写是否齐全；(3)查阅接种后的疫苗空瓶、外包装及未使用的疫苗是否建立返还申办者制度，现场核查所有试验用药品的管理过程书面记录，统计全过程计数情况。

2.7 安全防范 主要从3个方面防范和杜绝受试者安全隐患。(1)接种现场的应急医疗处理能力，查看接种现场是否配备必要的医务人员和急救车，以及心电监护、复苏、急救药品等针对疫苗不良反应、不良事件的抢救设施和药品；(2)核查研究者是否与当地二级以上综合性医院签定绿色通道协议，并制定接种现场的转诊流程预案；(3)重点核查研究者是否通过“接种日记卡”或见面访视及时获取受试者不良事件，是否开展相应分析评估和记录报告。

2.8 生物样本 在核查人类生物样本时需要重点注意以下两点：(1)由于本临床试验涉及的生物样本采集应当向科技部人类遗传资源管理办公室备案，现场核查时要首先确定是否已完成备案；(2)核查生物样本采集、预处理、保存、转运过程的各环节是否与方案和SOP一致，并具有完整的原始记录。

3 小 结

疫苗的研发、生产、运输、保存、接种、使用每一个环节都具有较高的风险，其质量安全是当前全国人民共同关注的焦点。为落实《中华人民共和国疫苗管理法》提出的“安全第一、风险管理、全程管控、科学监管、社会共治”的最严格管理制度，建议对于部分社会影响大、应急程度高、人群覆盖广的疫苗，国家药品监督管理部门加快实施全生命周期监督管理制度，通过建立与临床研究同步的现场监督核查机制，采取派专家进驻临床试验现场的方式，对疫苗临床试验现场实施伴随式全程监督核查，从源头上杜绝临床研究过程中的不规范、不严谨、不真实问题，从研究初始就把“严”字当头的监管理念传递至疫苗研制、生产单位和临床试验机构，有力保证疫苗上市后安全、有效。