焦海霞 吕锡旌 马新忠

口腔癌为口腔颌面部常见恶性肿瘤，多因黏膜变异所致，威胁患者生命安全[1-3]。外科手术为口腔癌重要治疗方法之一，但仍存在复发率高，手术不彻底等问题，需结合多种综合治疗手段改善患者预后。术后辅助化疗具有明显抗肿瘤作用，其疗效与药物浓度呈几何倍数关系，故提高靶区化疗浓度是提高化疗疗效的关键[4]。区域性持续动脉灌注化疗可有效提高肿瘤局部药品浓度，提高口腔癌化疗疗效[5]，但长期化疗会引起胃肠道反应、骨髓抑制等毒副作用，降低患者免疫功能。近年来，中医药在肿瘤治疗方面积累了丰富经验，对提高治疗效果、减少化疗毒副作用、改善免疫功能具有重要意义[6]。中医认为口腔癌属“口疮”、“疮疡”、“口糜”等范畴，始发于毒邪内侵，化生毒瘀，痹阻络脉，久损及阴，治疗应以清热解毒、化瘀通络、扶正祛邪为主。基于此，本研究采用通络解毒法辅助持续动脉灌注化疗应用于口腔癌患者术后，旨在分析其应用效果及对预后的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入2014 年3 月～2017 年3 月石河子大学医学院第一附属医院62 例口腔癌患者，将符合标准患者按照1∶1分配，依据就诊顺序排序1～62号，每位患者赋予1位随机数，1～31号者为观察组，32～62号者为对照组。2 组基线资料(性别、年龄、临床分期、疾病类型等)均衡可比(P>0.05)(表 1)。另选取30 例健康志愿者作为健康组，男18 例，女12 例，年龄45～76 岁，平均年龄(60.21±7.69) 岁，健康组年龄、性别与对照组、观察组相比，无明显差异(P>0.05)。

表 1 2 组临床资料

1.2 病例入选标准

1.2.1 纳入标准 ①符合《口腔科学》、《中药新药临床研究指导原则》中口腔癌相关诊断标准[7-9]；②卡氏评分(KPS)>70 分；③预计生存期>6 个月；④无远处转移；⑤患者或家属签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①合并肝、肾功能异常者；②伴有其他恶性肿瘤者；③过敏体质，或对本研究所用药物存在使用禁忌症者；④纳入研究前接受过化疗者；⑤伴有严重全身系统性疾病者；⑥治疗期间因严重毒副反应必须终止治疗者；⑦中途退出本研究者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 术后待患者全身状况基本恢复后，对照组予以顺铂、5-氟尿嘧啶持续动脉灌注化疗，100 mg/m2顺铂(H20040812,江苏豪森药业股份有限公司)微量注射泵持续动脉灌注24 h，同时1 000 mg/m25-氟尿嘧啶(H12020959,天津金耀集团有限公司)持续动脉灌注化疗72 h，21 d为1 个疗程，连续治疗3 个疗程；于此基础上，观察组予以通络解毒法治疗，组方：蒲公英30 g、白花蛇草30 g、黄芪24 g、九香虫15 g、薏苡仁15 g、丹参15 g、佛手柑15 g、炒酸枣仁15 g、肉苁蓉15 g、麦冬10 g、白芍10 g、郁金10 g、甘草10 g，以水煎煮，1 剂/d，取汁400 ml，早晚温服。3 周为1疗程，连续治疗3 个疗程。

1.3.2 检测方法 2 组均于清晨空腹状态下留取5 ml肘静脉血，3 000 r/min离心处理15 min，取上清液置于-70 ℃下待检，以酶联免疫吸附法测定血清血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、IL-6、IL-8水平，试剂盒(四川麦克公司)；应用流式细胞仪(贝克曼库尔特,CytoFLEX型,美国)检测外周血CD56+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+比值。操作严格遵循试剂盒、仪器说明书进行。

1.4 观察指标

①健康组与2 组治疗前、疗程结束后血清bFGF、VEGF水平；②毒副反应发生率；③健康组与2 组治疗前、疗程结束后血清IL-6、IL-8水平；④健康组与2 组治疗前、疗程结束后外周血CD56+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+；⑤治疗3 个疗程后，对比2 组生存质量，以治疗前后KPS差值为状态变化量，差值10为改善，-10为下降，-10～10稳定[10]。KPS评分见表 2。

表 2 KPS功能状态评分标准

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 血清bFGF、VEGF水平

疗程结束后，观察组与对照组血清bFGF、VEGF水平较治疗前下降(P<0.05)，且观察组与健康组相比，无明显差异(P>0.05)，对照组仍高于健康组(P<0.05)，观察低于对照组(P<0.05)(表 3)。

表 3 受试者血清bFGF、VEGF水平

2.2 毒副反应发生率

2 组均无Ⅳ度毒副反应发生，且观察组恶心呕吐、骨髓抑制、血小板减少、白细胞减少发生率低于对照组(P<0.05)(表 4)。

表 4 2 组毒副反应发生率比较 [n(%)]

2.3 血清IL-6、IL-8水平

疗程结束后，观察组与对照组血清IL-6、IL-8水平较治疗前下降(P<0.05)，且观察组与健康组相比，无明显差异(P>0.05)，对照组仍高于健康组(P<0.05)，观察低于对照组(P<0.05)(表 5)。

2.4 免疫功能

疗程结束后，观察组与对照组CD8+、CD56+较治疗前下降，CD4+、CD4+/CD8+较治疗前升高(P<0.05)，且观察组与健康组相比，无明显差异(P>0.05)，对照组CD8+、CD56+仍高于健康组，CD4+、CD4+/CD8+低于健康组(P<0.05)，观察组血清CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组，CD8+、CD56+水平低于对照组(P<0.05)(表 6)。

表 5 受试者血清IL-6、IL-8水平

表 6 3 组受试者免疫功能对比

2.5 生存质量

经非参数秩和检验，治疗3 个疗程后，观察组生存质量改善率优于对照组(Z=2.590，P=0.010)(表 7)。

表 7 2 组生活质量比较 [n(%)]

3 讨 论

口腔癌作为口腔颌面部常见恶性肿瘤，其发病率位居头颈部肿瘤第二位，约占全身恶性肿瘤1%，其病理分级多为中、高级分化癌，易发生区域性淋巴结转移，严重威胁患者生命安全[11-13]。

现阶段，中医药治疗各类疾病已成为临床趋势，中医学认为口腔癌属“口疮”、“疮疡”、“口糜”等范畴，口腔不同部位分属五脏，舌为心苗，上颚、口唇属脾，与胃、肺相通，齿龈属肾，双颊属肝，心肝肺胃为生火之脏，肝胃为调气之脏，气有余则为火，脾胃为生痰生湿之脏，郁久皆从热化，故口腔癌发病于火热之毒兼夹痰湿气郁内侵脏腑，病情发展与痰、瘀有关，病位与络脉相关，通络解毒为其基本治法。基于此，本研究对口腔癌患者予以顺铂、5-氟尿嘧啶持续动脉灌注化疗基础上，联合采用通络解毒法治疗，结果显示，两组均无Ⅳ度毒副反应发生，观察组毒副反应发生率低于对照组，治疗3 个疗程后，观察组生存质量改善率优于对照组(P<0.05)。充分说明口腔癌术后予以通络解毒法辅助化疗治疗，可明显降低毒副反应发生率，对提高生存质量具有积极意义。bFGF、VEGF为刺激肿瘤血管生成的主要细胞因子，多数学者提出，抑制口腔癌细胞系CAL-27、Tca8113细胞中bFGF、VEGF转录及表达，进而抑制血管生成，为治疗口腔癌机制之一[14-15]，故，bFGF、VEGF参与口腔癌发生、发展，且其表达水平与病情程度有关。本研究中疗程结束后，观察组血清bFGF、VEGF水平低于对照组(P<0.05)，提示口腔癌术后予以通络解毒法辅助化疗治疗，降低bFGF、VEGF水平，抑制肿瘤血管生成，亦从血清层面进一步证实通络解毒法辅助化疗疗效。通络解毒法中黄芪具有健脾补肾之功效、酸枣仁养心，补心火以生胃土，补肝胆之气而安神；麦冬善养心、胃、肺阴；肉苁蓉具有温润补肾之功效，养先天以补后天脾胃；四药合用，调补五脏，促进机体康复；郁金行气解郁、活血止痛；佛手柑理气疏肝、醒脾和中；丹参和血行气、养血活血；三药共用，行气逐瘀；九香虫醒脾气、疏肝郁、助肾阳、醒脾气；白芍敛阴养血、柔肝养胃、缓急止痛；蒲公英、白花蛇舌草清郁热、解热毒；甘草益气和中，调和诸药，全方共奏扶正通络解毒之功效。此外，顺铂是一种细胞周期非特异性药物，杀伤肿瘤细胞作用效果与药物浓度有关，当动脉给药后，高浓度顺铂可直接到达癌肿范围，进一步提高其化疗疗效。5-氟尿嘧啶则是一种典型周期特异性药物，可通过抑制肿瘤细胞DNA生成、合成、有丝分裂而发挥作用，且顺铂、5-氟尿嘧啶以微量注射泵持续动脉灌注后，可长时间内不断化疗，顺铂可作为5-氟尿嘧啶的生化调节，增加其疗效，发挥协同作用，增强疗效[16-17]。通络解毒法辅助顺铂、5-氟尿嘧啶持续动脉灌注化疗，作用机制不同，可协同补充，进一步提高治疗效果，改善预后。

机体自身抗肿瘤免疫功能可对肿瘤细胞进行有效的免疫监视、杀灭等，其在抵抗肿瘤发生、发展的过程中发挥了重要的作用，但中晚期口腔癌患者的免疫功能异常，甚至伴有针对肿瘤的免疫耐受，加速疾病进展[18]。IL-6作为一种多功能细胞因子，能影响癌细胞增殖、分化，参与肿瘤免疫过程，口腔癌组织中合成分泌IL-6水平过高与口腔癌发生密切相关[19]。IL-8属于促炎症细胞因子，可有效促进炎症进程，刺激血管生成，促进有丝分裂，调节免疫功能，其含量对诊断口腔鳞癌具有重要临床价值[20]。本研究中疗程结束后，观察组血清CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组，IL-6、IL-8、CD8+、CD56+水平低于对照组(P<0.05)。充分说明口腔癌术后予以通络解毒法辅助顺铂、5-氟尿嘧啶持续动脉灌注化疗，可有效改善患者免疫功能。原因在于肾可稳定、调节机体的生殖及免疫功能，为机体的免疫之本；脾则是免疫活动的物质基础，可增强免疫功能的效果，而本研究中通络解毒法具有调补五脏，提高机体免疫力，促进机体康复。现代药理学证实，黄芪可增强网状内皮系统吞噬功能，提高淋巴细胞转换率，增强机体免疫功能，同时还可促进癌细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用；九香虫具有防癌抗癌作用；郁金、丹参等活血化瘀药物，可改善血流动力学，促进局部炎症吸收，联合诸药有助于疾病恢复[21]。

综上所述，口腔癌术后予以中西医结合治疗，可保证治疗效果，有效调节患者免疫功能，降低bFGF、VEGF水平，改善生存质量，且安全性高，值得临床推广与应用。但本研究样本量较小，随访时间较短，还需临床多中心、多渠道取样，延长随访时间，进一步研究证实。