唐珍，钟灵毓

（南通市妇幼保健院 儿科，江苏 南通 226000）

早产儿呼吸暂停是一种发生于早产儿群体中呼吸停止持续时间超过20 s 的现象。呼吸暂停本身并不是早产儿健康的主要威胁，但是频繁的周期性发作及伴随的低氧血症和心动过缓等症状使早产儿容易产生脑损伤[1]。胎龄在34 周以下的早产儿呼吸暂停发病率高达85%[2]。如果早产儿的呼吸暂停持续时间超过20 s，且患儿出生时体重低于2 500 g，则具有极高的风险甚至可能危及生命[3]。

目前，用于治疗早产儿呼吸暂停的药物主要是氨茶碱、茶碱和枸橼酸咖啡因等甲基黄嘌呤类药物。该类药物通过提高呼吸中枢系统对二氧化碳的敏感性，进而刺激中枢吸气驱动，并改善骨骼肌收缩，增加心输出量，从而降低新生儿呼吸暂停的发生率[4]。然而，临床数据显示，甲基黄嘌呤类药物具有一定的副作用[5]。目前，有关这些药物的安全性和有效性的临床实验有限，对早产儿的影响还不完全清楚。因此，有必要对甲基黄嘌呤类药物进行更深入的研究。本课题旨在比较枸橼酸咖啡因和氨茶碱在治疗早产儿呼吸暂停过程中的安全性和有效性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015 年6 月—2017 年10 月南通市妇幼保健院出生的呼吸暂停早产儿120 例作为研究对象。随机分为枸橼酸咖啡因组和氨茶碱组，每组60 例。纳入标准[6] ：①胎龄≤32 周；②在24 h 内经历6 次以上呼吸暂停或需要呼吸支持的早产儿；③非继发性呼吸暂停的早产儿（排除贫血、败血症、低血糖、电解质紊乱、中枢神经系统感染、出血等继发性因素引起的呼吸暂停）；④非先天性疾病，如动脉导管未闭等引起呼吸暂停的早产儿。⑤出生体重≤1 500 g。两组患儿性别构成比、胎龄、出生体重比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）（见表1）。本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿家属签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较 （n =60）

1.2 方法

所有患儿均置于新生儿暖箱内，监测各项重要生理指标。枸橼酸咖啡因、氨茶碱购自北京中科质检生物技术有限公司。枸橼酸咖啡因组患儿予20 mg/kg 的枸橼酸咖啡因静脉注射（药物溶于5% 葡萄糖注射液中），并给予5 mg/（kg·d）的维持剂量；如果症状不缓解，则将维持剂量增加到7.5 mg/（kg·d）。氨茶碱组患儿予5 mg/kg 的氨茶碱静脉注射（药物溶于5% 葡萄糖溶液中），每8 h 予以1.5 mg/kg 的维持剂量；如果症状不缓解，则将维持剂量增加到每8 h 予2.0 mg/kg。

1.3 观察指标

持续监测两组患儿在治疗期间的呼吸暂停症状、心率、动脉压，以及心动过速、高血压、烦躁不安、抽搐等不良反应。以枸橼酸咖啡因、氨茶碱标准品为对照，分别于给药后12、24、48 和72 h 抽取两组患儿静脉血0.2 ～0.5 ml，通过高效液相色谱仪检测枸橼酸咖啡因和氨茶碱的血药浓度，具体如下：色谱柱为Insertil ODS-3（250 mm×4.6 mm×5 µm），甲醇- 水（28 ∶72）为流动相，流速1 ml/min，检测波长274 nm，柱温30℃，进样量20 µl。

1.4 疗效评价标准

显效：给药24 h 内症状得到完全缓解，未再发生呼吸暂停，呼吸规律；有效：给药48 h 内症状明显缓解（＜3 次/d），呼吸基本正常；无效：给药48 h 后仍频繁发生呼吸暂停症状（≥3 次/d）[7]。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件，计量资料以均数± 标准差（±s）表示，组间比较采用t检验或随机区组设计的方差分析或重复测量设计的方差分析，计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿呼吸暂停症状的疗效比较

两组呼吸暂停症状治疗总有效率比较，差异有统计学意义（χ2=7.019，P=0.030），枸橼酸咖啡因组的有效率高于氨茶碱组。见表2。

2.2 两组患儿血药浓度变化情况

两组患儿的血药浓度比较，采用随机区组设计的方差分析，枸橼酸咖啡因组不同时间点的血药浓度有差异（F=27.629，P=0.000），氨茶碱组不同时间点的血药浓度有差异（F=11.488，P=0.002）。两组患儿血药浓度均在给药12 h 内升高，然后逐渐降低至相对稳定水平，均未出现血药浓度异常的情况。见表3。

2.3 两组患儿的心率和动脉压比较

两组患儿在接受治疗后不同时间点的心率和动脉压比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的心率、动脉压均无差异（F=1.564 和1.648，P=0.164 和0.269）；②两组间心率、动脉压无差异（F=0.012 和0.393，P=0.918 和0.565）；③两组心率、动脉压变化趋势无差异（F=1.465 和0.008，P=0.198 和0.935）。见表4。

2.4 两组患儿不良反应发生率比较

两组不良反应总发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），枸橼酸咖啡因组低于氨茶碱组。氨茶碱组患儿的烦躁不安发生率高于枸橼酸咖啡因组（P＜0.05）。见表5。

表2 两组患儿呼吸暂停症状疗效比较 [n =60，例（%）]

表3 两组患儿不同时间血药浓度变化情况（n =60，µg/ml，±s）

表3 两组患儿不同时间血药浓度变化情况（n =60，µg/ml，±s）

组别 12 h 24 h 48 h 72 h枸橼酸咖啡因组 19.4±0.84 14.1±0.72 15.9±0.88 15.1±0.67氨茶碱组 6.1±0.53 4.5±0.46 4.9±0.44 4.6±0.41

表4 两组患儿心率和动脉压比较 （n =60，±s）

表4 两组患儿心率和动脉压比较 （n =60，±s）

组别 第1 天 第2 天 第3 天 第4 天 第5 天 第6 天 第7 天 第8 天 第9 天 第10 天枸橼酸咖啡因组 心率/（次/min） 146.2±16.1 142.4±16.2 148.2±11.4 147.0±17.8 141.8±14.6 152.6±13.5 145.6±12.6 143.5±18.2 147.4±17.7 144.2±13.6 动脉压/mmHg 42.1±2.63 44.7±3.14 42.5±2.68 44.1±4.15 44.3±3.15 42.8±2.84 43.6±4.23 44.4±1.98 45.5±2.68 43.3±2.82氨茶碱组 心率/（次/min） 151.0±15.7 145.3±20.4 146.1±14.5 143.2±16.1 148.4±15.2 147.5±11.6 146.3±17.2 145.6±14.8 143.2±16.6 146.7±15.7 动脉压/mmHg 44.2±2.56 40.8±3.12 41.8±2.65 43.5±3.14 45.6±3.51 43.1±2.69 41.7±3.71 44.3±3.58 42.1±3.72 44.9±3.11

表5 两组患儿不良反应发生率比较 [n =60，例（%）]

3 讨论

早产儿的呼吸暂停现象是临床重症监护病房一个非常棘手的问题。呼吸暂停可能为患儿带来感染、低氧血症、低血糖和低体温等多种不良并发症，甚至导致患儿死亡[8]。目前临床上多采用甲基黄嘌呤类药物来治疗呼吸暂停，我国使用最多的药物是枸橼酸咖啡因和氨茶碱。临床上，枸橼酸咖啡因的脂溶性比氨茶碱更高，且吸收代谢速率更快，因此能快速透过血脑屏障进入患者大脑，见效快；且由于枸橼酸咖啡因在体内的半衰期更长，不需要频繁给药，因此一般将枸橼酸咖啡因作为首选药物[9]。本研究结果发现，枸橼酸咖啡因和氨茶碱均可有效降低早产儿的呼吸暂停发生率，但枸橼酸咖啡因的有效率高于氨茶碱。

有研究报道，早产儿的呼吸暂停发生率随胎龄的减少而增加，在胎龄30 ～31 周时最高[10]。本研究氨茶碱组患儿胎龄平均值为29.6 周，枸橼酸咖啡因组患儿为29.4 周，两组比较无差异。此外，胎儿的出生体重也是影响实验结果的重要因素。据统计，胎儿出生体重在1 400 ～1 600 g 的呼吸暂停发病率约为25%[11]。本研究中，氨茶碱组患儿的出生体重平均值为1 433 g，枸橼酸咖啡因组患儿为1 410 g，两组间比较无差异。排除患儿的胎龄和出生体重对实验结果带来的影响。

本研究检测发现，患儿的血药浓度在首次给药后，枸橼酸咖啡因组患儿的血药浓度在12 h 时达（19.4±0.84）µg/ml，氨茶碱组患儿达（6.1±0.53）µg/ml；48 h 后，枸橼酸咖啡因组逐渐稳定在（15.9±0.88）µg/ml，氨茶碱组逐渐稳定在（4.9±0.44）µg/ml，两组患儿均未出现血药浓度异常的现象，也未表现任何临床毒性反应。此外，给药后的观察期内两组患儿的血药浓度基本平稳，心跳、动脉压基本正常，表明枸橼酸咖啡因和氨茶碱在本研究所使用的剂量下无明显毒副作用。两组的不良反应比较，氨茶碱组患儿烦躁不安的现象较为频繁，且氨茶碱组的不良反应总发生率高于枸橼酸咖啡因组，表明枸橼酸咖啡因的安全性更高。

氨茶碱是茶碱与乙二胺的复合物，其治疗呼吸暂停的作用主要来自茶碱，乙二胺增加茶碱的水溶性。氨茶碱有直接松弛呼吸道平滑肌的作用，作用机制比较复杂。氨茶碱的有效血药浓度的范围极窄，血药浓度＞20 µg/ml 患者即可出现心动过速、心律失常等症状，血药浓度＞40 µg/ml 则可使患者产生发热、失水、惊厥等症状，甚至导致死亡。且个体差异大，儿童的敏感性较成人更高，因此有部分发达国家将氨茶碱列为治疗呼吸暂停的非一线药物。由于各种原因，本课题未涉及到有关氨茶碱和枸橼酸咖啡因的长期影响研究，无法全面地评估药物的长期毒性和安全性，这有待后续更深入的研究。

综上所述，本研究发现枸橼酸咖啡因和氨茶碱均适用于早产儿的呼吸暂停治疗，但枸橼酸咖啡因的疗效更好，不良反应率更低，具有更广泛的临床应用价值。