秦 英，张达伟，石秀锦，李 骁，井浣雨，闫晓昆，林 阳（首都医科大学附属北京安贞医院药事部，北京 100029）

万古霉素为三环糖肽类抗生素，对革兰阳性菌有强大抗菌作用，是治疗耐药革兰阳性球菌引起的各种感染的首选药物。其治疗窗窄，容易出现药物过量或用药不足的现象，用药过量可导致肾毒性[1]，用药不足则会导致感染控制失败、增加死亡率、增加治疗期间产生耐药菌的风险。血药浓度监测可以优化给药方案改善预后。指南[2]推荐，万古霉素血药谷浓度应维持在10～20 mg·L-1，对于复杂感染，建议血药谷浓度维持在15～20 mg·L-1。本研究回顾性分析我院2013–2018年万古霉素血药浓度监测结果，并对可能影响血药浓度的因素进行探讨，旨为临床合理用药提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料来源

回顾性收集2013–2018年我院进行万古霉素血药浓度监测的患者信息。入选标准：接受至少3剂静脉万古霉素治疗；至少进行一次血药谷浓度监测。排除标准：万古霉素治疗期间接受透析治疗；同时接受口服万古霉素治疗；第3剂给药前抽血监测血药浓度；万古霉素用药方案及相关临床资料记录不明。通过查阅病历，收集患者一般资料、临床诊断、万古霉素用药方案和血药浓度等信息。肌酐清除率（creatinine clearance, CrCL）采用Cockcroft-Gault 公式计算，CrCL=（140–年龄）×体重/血肌酐（μmol·L-1）×0.818（mL·min-1），女性患者需乘以0.85。万古霉素单位体重日剂量=万古霉素初始日剂量/实际体重（mg·kg-1）。

1.2 血药浓度监测

万古霉素血药谷浓度于第4剂或第5剂给药前30 min抽血监测，具体方法：外周静脉血5 mL，4000 r·min-1离心8 min后取血清，采用雅培Architect i1000 sr全自动免疫分析仪检测。初始血药浓度为初始给药方案对应的血药浓度。

1.3 统计学方法

采用SPSS20.0对结果进行统计学分析，不同性别万古霉素血药浓度的比较采用独立样本t检验，多元线性回归用于分析性别、年龄、体重、CrCL、万古霉素单位体重日剂量与血药浓度的关系，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共计纳入患者359例，共监测血药浓度591例次，平均监测1.65次，136例患者进行多次监测。男性250例，监测424例次，女性109例，监测167例次。年龄范围4～91岁，平均年龄（56.52±14.96）岁，体重范围19～130 kg，平均体重（69.39±13.49）kg，CrCL范围10.22～201.52 mL·min-1，平均值（79.20±41.15）mL·min-1。复杂感染187例（52.09%），非复杂感染172例（47.91%）。

2.2 用法用量及疗程

万古霉素初始给药方案前三名分别为1 g，q 12 h（72.55%）；0.5 g，q 8 h（10.64%）；0.5 g，q 12 h（7.28%）；最大日剂量3 g，最大单次剂量1.5 g。用药疗程3–25 d。

2.3 血药浓度监测情况

591例次万古霉素血药浓度平均值（15.63±10.61）mg·L-1，最大值72.83 mg·L-1，最小值0.97 mg·L-1。总体监测浓度在10～20 mg·L-1的占40.27%，首次监测浓度在10～20 mg·L-1的占37.88%。复杂和非复杂感染患者血药浓度在10～20 mg·L-1的构成比分别为33.69%和42.44%。详见表1。

表1 万古霉素血药浓度分布Tab 1 Distribution of vancomycin serum concentrations

2.4 性别与初始血药浓度

男性患者初始血药浓度显著低于女性患者（P=0.007），男性血药浓度＜10 mg·L-1的构成比较高（42.40%），女性患者血药浓度＞20 mg·L-1的构成比较高（35.78%），男性与女性血药浓度在10～20 mg·L-1的构成比相似，分别为37.20%和39.45%。详见表2。

表2 性别与万古霉素初始血药浓度关系Tab 2 The relationship between the gender and the initial vancomycin serum concentrations of patients

2.5 年龄与初始血药浓度

将患者按年龄分为＜30岁、30～39岁、40～49岁、50～59岁、60～69岁、＞70岁6个组，各组万古霉素初始血药浓度分布见表3。年龄50岁以上患者血药浓度在10～20 mg·L-1的构成比较高，小于50岁患者在此范围的构成比较低。年龄30岁以上患者，血药浓度＜10 mg·L-1的构成比呈现随年龄段增大而递减的趋势。年龄小于50岁患者，血药浓度＜10 mg·L-1的构成比超过50%。

表3 年龄与万古霉素初始血药浓度关系Tab 3 The relationship between the age and the initial vancomycin serum concentrations of patients

2.6 体重与初始血药浓度

将患者按体重分为＜50 kg、50～59 kg、60～69 kg、70～79 kg、80～89 kg、＞89 kg 6个组，各组万古霉素初始血药浓度分布见表4。体重50 kg以上患者，平均血药浓度随体重增加而逐渐降低，＜10 mg·L-1的构成比逐渐升高，＞20 mg·L-1的构成比逐渐降低。体重80～89 kg和＞89 kg的患者血药浓度＜10 mg·L-1的构成比超过50%。

表4 体重与万古霉素初始血药浓度关系Tab 4 The relationship between the weight and initial vancomycin serum concentrations of patients

2.7 CrCL与初始血药浓度

将患者按用药前CrCL分为＜30 mL·min-1、30～59 mL·min-1、60～89 mL·min-1、90～109 mL·min-1、＞109 mL·min-15个组，各组初始万古霉素血药浓度分布见表5。随着CrCL上升，平均血药浓度呈降低趋势。CrCL 30～89 mL·min-1的患者血药浓度在10～20 mg·L-1的构成比较高。CrCL＞90 mL·min-1的患者，血药浓度＜10 mg·L-1的构成比超过50%。CrCL＜30 mL·min-1的患者，血药浓度＞20 mg·L-1的构成比为57.14%。

表5 CrCL与万古霉素初始血药浓度的关系Tab 5 The relationship between the CrCL and the initial vancomycin serum concentrations

2.8 单位体重日剂量与初始血药浓度

将患者按万古霉素单位体重日剂量分为＜20 mg·kg-1、20～29 mg·kg-1、30～39 mg·kg-1、＞39 mg·kg-14个组，各组初始万古霉素血药浓度分布见表6。大部分患者初始万古霉素单位体重日剂量为20～39 mg·kg-1（77.44%）。血药浓度在10～20 mg·L-1范围内的构成比随着单位体重日剂量的变化并不明显，然而随着单位体重日剂量增加，＜10 mg·L-1构成比逐渐下降，＞20 mg·L-1构成比逐渐上升。

表6 万古霉素单位体重日剂量与初始血药浓度的关系Tab 6 The relationship between the daily dose by weight and the initial vancomycin serum concentrations

2.9 多元线性回归

以性别、年龄、体重、CrCL、万古霉素单位体重日剂量为自变量，初始血药浓度为因变量，进行多元线性回归分析。结果显示，初始血药浓度与性别、CrCL及单位体重日剂量相关（R2=0.161，P＜0.05）。

2.10 不同肌酐清除率和单位体重日剂量患者初始血药浓度分布

我们进一步分析了不同CrCL和万古霉素单位体重日剂量时患者初始血药浓度分布，结果见表7。CrCL＜30 mL·min-1的患者，单位体重日剂量≥20 mg·kg-1时，血药浓度＞20 mg·L-1的构成比明显升高。CrCL 30～59 mL·min-1的患者，单位体重日剂量为＜20 mg·kg-1和 20～29 mg·kg-1时，血药浓度在10～20mg.L-1的构成比较高，单位体重日剂量≥30 mg·kg-1时，血药浓度＞20 mg·L-1的构成比明显升高。CrCL 60～89 mL·min-1的患者，单位体重日剂量＞39 mg·kg-1时，血药浓度＞20 mg·L-1的构成比明显升高。CrCL 90～109 mL·min-1的患者，单位体重日剂量≤39 mg·kg-1时，血药浓度＜10 mg·L-1的构成比高。

3 讨论

3.1 血药浓度监测情况

本研究中359例患者初始万古霉素给药方案主要依据说明书，最常见剂量是1 g，q 12 h，其次是0.5 g，q 8 h和0.5 g，q 12 h，无患者给予负荷剂量。359例首次血药浓度监测在10～20 mg·L-1的构成比为37.88%，＞20 mg·L-1的占25.07%，＜10 mg·L-1的占37.05%，复杂感染患者血药浓度在10～20 mg·L-1的构成比为33.69%，＜10 mg·L-1的构成比高达44.39%，达到推荐治疗浓度范围的比例较低。591例次总体监测在10～20 mg·L-1的构成比为40.27%，与林良沫等[3]研究结果相似，与首次监测相比该值仅略微升高，提示临床医生根据血药浓度监测调整给药方案的结果并不理想，临床药师可通过与医生合作，优化治疗方案的调整[4]。

表7 不同CrCL和单位体重日剂量患者万古霉素初始血药浓度分布Tab 7 Distribution of initial vancomycin serum concentrations in patients with different CrCL and weight-divided daily dose

3.2 万古霉素初始给药方案的重要性

万古霉素血药浓度监测应在达到血药浓度稳态时进行，通常需要在开始治疗后的48～72 h内监测[2]。不恰当的初始给药方案只有在开始治疗2～4 d后通过血药浓度监测结果获知，导致患者达到有效治疗水平的时间延长，增加感染控制失败和产生耐药菌的风险，因此恰当的初始给药方案对于控制感染和改善临床结局非常重要。本研究重点探讨了可能影响万古霉素初始血药浓度的因素，以期为临床制定恰当的初始给药方案提供参考。

3.3 影响万古霉素初始血药浓度的因素

本研究结果表明，性别、年龄、体重、CrCL和万古霉素单位体重日剂量均影响初始血药浓度，多元线性回归显示性别、CrCL和单位体重日剂量与初始血药浓度呈线性相关。男女两组患者血药浓度在10～20 mg·L-1的构成比相似，但是男性患者血药浓度显著低于女性患者，前者浓度＜10 mg·L-1的比例大于后者，Cotogni等[5]研究者也发现心脏外科手术中男性是万古霉素血药浓度＜10 mg·L-1的危险因素。万古霉素为水溶性药物，表观分布容积与体重相关[6]。指南推荐肾功能正常患者万古霉素按照实际体重15–20 mg·kg-1，q 8 h–q 12 h给药，单次剂量不超过2 g[7]。本研究中体重50 kg以上患者，平均血药浓度随体重增加而逐渐降低，平均单位体重日剂量也逐渐降低，超过50%体重大于80 kg患者血药浓度＜10 mg·L-1，可能与剂量不足有关（单位体重日剂量仅为22.09±4.15 mg·kg-1）。万古霉素在体内基本不代谢，主要以原形通过肾小球滤过排泄，其清除与CrCL呈线性相关[8]。对于肾功能不全者，需考虑到万古霉素的蓄积减少给药剂量。Zonozi等[9]发现肾小球滤过率降低者更易发生万古霉素血药浓度＞30 mg·L-1的现象。本研究显示，CrCL＜30 mL·min-1的患者，血药浓度＞20 mg·L-1的占57.14%，平均血药浓度高达（25.16±16.11）mg·L-1，万古霉素单位体重日剂量≥20 mg·kg-1时，血药浓度＞20 mg·L-1的构成比≥75%。另一方面，CrCL升高者万古霉素清除加快，血药浓度平均值和达标率显著降低。林良沫等[3]发现，用药前Ccr≥110 mL·min-1患者，首次血药浓度平均值为7.47 mL·min-1，按照说明书常规给药7例患者中有6例血药浓度＜10 mg·L-1。盛长城等[10]提出在当前的治疗目标下，对于CrCL＞90 mL·min-1者，说明书2 g的推荐日剂量是值得商榷的。本研究发现，CrCL 90～109 mL·min-1和CrCL≥90 mL·min-1患者血药浓度＜10 mg·L-1的构成比分别为57.69%和66.15%。CrCL 90～109 mL·min-1的患者，单位体重日剂量≤39 mg·kg-1时，血药浓度＜10 mg·L-1的构成比超过50%。提示这类患者可根据肾功能状态适当加大初始用药剂量以提高血药浓度达标率。年龄显著影响万古霉素血药浓度平均值及分布，50岁以下患者血药浓度＜10 mg·L-1的构成比超过50%，这可能与年轻患者肾脏排泄功能更强，排泄万古霉素较快有关，提示这些患者需要更大的剂量才能达到理想血药浓度。

综上，我院非透析患者万古霉素血药浓度在推荐范围内的构成比低，性别、年龄、体重、CrCL和万古霉素单位体重日剂量均可影响初始血药浓度水平，临床应充分考虑患者个体情况制定初始给药方案。一方面，对年龄大、体重轻、肾功能受损的患者应减少剂量以避免蓄积和肾毒性，另一方面，对年轻、体重大、肾功能正常患者，尤其是严重感染者，应审慎评估初始给药方案，必要时适当增加剂量，以利于感染控制和预防耐药。