李英，易红梅，马瑞东，隋曌，肖英，何洁，邹孟娟（成都医学院第一附属医院 胸外科，四川 成都 610500）

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率在我国高居第一[1]。由于恶性肿瘤本身及化疗的影响，患者常伴有一定程度的营养不良[2-3]，据报道肺癌患者中重度营养不良比例可达80% 以上[4]。营养不良大多会降低恶性肿瘤患者的手术和化疗效果，甚至加重化疗不良反应[5-6]。恶性肿瘤患者的营养治疗专家共识提出[7]，没有相关证据表明营养治疗会促进肿瘤生长，因此，非常有必要对肺癌等恶性肿瘤患者进行营养治疗（营养支持应上升为营养治疗）。营养治疗可分为肠内营养（enteral nutrition, EN）和肠外营养（parenteral nutrition, PN），两者各具优势，然而肺癌患者如何正确选择或规范使用营养治疗方式尚无文献或指南报道。临床肺癌术后化疗患者的营养治疗按患者具体病情分为EN 或EN+PN 方式，长期单纯行PN 患者极少。因此，本研究选取肺癌术后化疗患者进行前瞻性观察研究，并且按实施最多的2 种形式（EN和EN+PN）分别比较营养、免疫和相关并发症指标，以期为肺癌术后化疗患者营养治疗方式的选择提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015 年7 月—2017 年12 月成都医学院第一附属医院胸外科行肺癌手术且行术后化疗的初筛入组患者754 例作为研究对象。根据临床医师经验及营养师会诊意见，患者分别采用EN、EN+PN 2 种营养治疗方式。最终完成随访的患者427 例。其中，男性301 例（70.5%），女性126 例（29.5%）；年龄32 ～71 岁，平均（54.73±6.31）岁；肺癌类型：鳞癌154 例（36.1%），腺癌132 例（30.9%），小细胞肺癌105 例（24.6%），其他类型36 例（8.4%）。手术方式：肺段或楔形切除202 例（47.3%），肺叶切除178 例（41.7%），全肺切除47 例（11.0%）。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①患者知情同意；②病理、影像结合临床症状确诊为原发性肺癌，且具有手术指征；③实施了肺癌术后化疗，化疗方案为长春瑞宾+ 顺铂（NP）、吉西他滨+ 顺铂（GP）、足叶乙甙+ 顺铂（EP）或紫彬醇+ 顺铂（TP）；④手术方式为肺段、肺叶切除并实施系统淋巴结清扫；⑤化疗4 ～6 个周期，术后预期生存时间≥3 个月；⑥营养风险筛查表（NRS2002）≥3 分；⑦术后和化疗期间的营养治疗为EN 或EN+PN。排除标准：①存在严重感染、脏器功能障碍及严重内分泌代谢紊乱；②由于胃肠道疾病、化疗不良反应等原因，无法耐受或实施EN 或PN ；③肺癌术后化疗期间总营养治疗时间≤3 d ；④患者主动要求退出观察研究；⑤营养治疗过程中EN 更换为其他方式，或EN+PN 更换为其他方式；⑥患者化疗期间进行免疫治疗。

1.3 观测指标

1.3.1 资料收集制定资料收集表，收集患者年龄、性别、体重指数、肺癌类型，手术方式、化疗前营养和免疫指标等。由本科室3 位具有5 年临床经验的护士经统一培训后进行资料收集。每周进行收集资料汇总，采用双人双查核对方式。

1.3.2 营养指标自患者肺癌术后开始观察6 周（2个周期）。化疗前和化疗后第6 周于清晨5 ：00 ～6 ：00 在非置管输液侧肘静脉采血2 ～3 ml，分离血清待检查。以AU5800 型特定蛋白分析仪及试剂盒（宁波瑞源生物科技有限公司）检测血清总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）。

1.3.3 免疫功能指标上述血清以Beckman Immage 800 特定蛋白分析仪及人免疫球蛋白定量检测试剂盒（ELISA）（美国Beckman 公司）检测免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、总淋巴细胞计数（TLC）。TLC 计算公式：白细胞总数× 淋巴细胞百分比。

1.3.4 不良反应以常见不良事件术语标准（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）V4.03版[8] 作为依据，记录化疗时主要相关的严重不良反应。CTCAE V4.03 按不良事件的严重程度分为1 ～5 级：1 级为轻度，仅需临床诊断发现，不需要治疗；2 级为中度，仅需最小的、局部的或非侵入性的治疗；3 级为重度或具有重要医学意义，不会立即危及生命，但有住院治疗或延长住院时间的指征或具致残性；4 级为危及生命，需要紧急治疗；5 级为死亡。本次记录≥3 级的血液系统和/ 或胃肠系统不良反应，并统计患者最终完成化疗周期的情况。

1.3.5 并发症发生率营养治疗相关并发症和肺癌术后并发症发生情况。

1.4 统计学方法

录入Epidata 3.1，用R3.5.0 和SPSS 23.0 软件进行倾向性得分匹配和统计学的其他分析。计量资料以均数± 标准差（x±s）表示，比较采用独立样本t 检验；计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验。并发症影响因素分析采用Logistic 回归分析。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料的比较

最终完成随访的427 例患者中，行EN 方式患者301 例（EN 组），行EN+PN 方式患者126 例（EN+PN组）。考虑到2 种方式组间有部分基线指标差别较大，可能会影响后续比较，故采用倾向性得分匹配（1 ∶2）处理，得到EN 组216 例，EN+PN 组108 例。倾向性得分匹配前，两组在年龄、体重指数方面比较差异有统计学意义（P ＜0.05），经倾向性得分匹配处理后，年龄、体重指数等一般资料及化疗前营养和免疫指标比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

2.2 营养治疗方式与化疗后营养及免疫状况比较

倾向性得分匹配前，两组仅IgM 和TLC 差异有统计学意义（P ＜0.05），倾向性得分匹配处理后，两组仅IgM 和TLC 差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

2.3 热量摄入与化疗耐受性的比较

两组住院期间每日摄入热量值、经CTCAE 评估的化疗耐受性及化疗周期完成情况比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），倾向性得分匹配处理后，结果无变化（P ＞0.05）。见表3。

2.4 营养治疗并发症和肺癌术后并发症发生率比较

427 例患者中发生营养治疗并发症69 例，其中腹胀腹泻、恶心呕吐、胃潴留等胃肠道并发症为主（46/69），营养治疗导管堵塞和异位7 例，血糖异常（非糖尿病患者）13 例，导管感染3 例，倾向性得分匹配前、后两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。发生肺癌术后并发症43 例，其中肺部感染12 例，肺不张8 例，肺部感染伴胸腔积液7 例，心率失常7 例（术前无心律失常），肺水肿5 例，切口感染4 例，倾向性得分匹配前、后两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表1 两组化疗前一般资料、营养状况及免疫球蛋白的比较

续表1

表2 两组营养治疗方式与化疗后6 周营养和免疫状况的比较 （±s）

表2 两组营养治疗方式与化疗后6 周营养和免疫状况的比较 （±s）

组别 n TP/（g/L） ALB/（g/L） PA/（mg/L） IgG/（g/L） IgA/（g/L） IgM/（g/L） TLC/（×109/L）倾向性得分匹配前 EN 组 301 54.1±2.77 34.0±1.54 186.2±35.50 8.5±1.07 2.8±0.46 1.2±0.30 1.5±0.53 EN+PN 组 126 54.0±2.54 33.9±1.65 190.8±36.10 8.4±1.15 2.7±0.46 1.4±0.36 1.7±0.50 t 值 0.472 0.246 -1.215 0.423 0.796 -4.925 -3.146 P 值 0.637 0.805 0.225 0.673 0.426 0.000 0.002倾向性得分匹配后 EN 组 216 54.0±2.87 34.1±1.50 186.0±35.61 8.5±1.08 2.8±0.45 1.2±0.30 1.5±0.52 EN+PN 组 108 54.9±2.53 34.0±1.64 191.0±35.93 8.4±1.07 2.7±0.45 1.4±0.37 1.7±0.53 t 值 0.479 0.882 -1.171 0.984 1.79 -3.913 -3.395 P 值 0.632 0.378 0.242 0.326 0.075 0.000 0.001

2.5 两组化疗期间营养治疗并发症的回归分析

以本研究两组资料为样本，以化疗期间营养治疗并发症发生状况为因变量，建立Logistic 回归模型。回归后均未发现营养治疗并发症的独立影响因素（P＞0.05）。见表5。

2.6 两组化疗期间肺癌术后并发症的回归分析

以化疗期间肺癌术后并发症发生状况为因变量，建立Logistic 回归模型。回归分析发现IgG [O^R=0.654（95% CI ：0.476，0.898）] 为肺癌术后并发症发生的独立保护因素。见表6。

表3 两组住院期间每日摄入热量、化疗耐受性及化疗周期完成情况比较 （±s）

表3 两组住院期间每日摄入热量、化疗耐受性及化疗周期完成情况比较 （±s）

组别 n 日均热量/（kJ，images/BZ_28_1783_2602_1801_2645.png±s）CTCAE 评估化疗耐受性 完成化疗周期＜4 个例（%）血液系统≥3 级 例（%） 胃肠道系统≥3 级不良反应 例（%）倾向性得分匹配前 EN 301 7 643.8±260.04 20（6.6） 12（4.0） 4（1.3） EN+PN 126 7 593.12±244.55 10（7.9） 7（5.6） 5（4.0） t / χ2 值 1.846 0.227 0.514 2.999 P 值 0.066 0.634 0.473 0.083倾向性得分匹配后 EN 216 7 609.02±246.90 13（6.0） 10（4.6） 2（0.9） EN+PN 108 7 590.19±243.76 8（7.4） 4（3.7） 3（2.8） t / χ2 值 0.650 0.229 0.149 1.625 P 值 0.516 0.632 0.699 0.202

表4 营养治疗并发症和肺癌术后并发症发生率比较 例（%）

表5 两组化疗期间营养治疗并发症的Logistic 回归分析参数

表6 两组化疗期间肺癌术后并发症的Logistic 回归分析参数

3 讨论

因机体代谢异常，癌症患者多存在糖耐量降低、骨骼肌蛋白、体脂严重丢失等营养代谢改变，再加上手术及放化疗的影响，常易出现严重营养不良，甚至发展为癌症恶病质，影响治疗转归。营养是机体代谢的物质基础，有效的营养治疗可快速纠正患者营养，恢复组织器官功能，促进患者康复。营养治疗分为EN 和PN，前者可经胃肠道提供机体代谢所需营养物质，EN 经济方便，而且符合人体生理，能有效促进胃肠道功能恢复，报道称术后早期EN 可提升营养治疗效果、降低住院周期[9]；而PN 通过静脉补充可短时间内迅速改善患者营养状态，但因PN 不符合人体生理，甚至导致免疫系统受损，长期单一地给予PN 是临床不太支持的。但也有研究报道EN 在此方面并未显现出优势[10-12]。EN 和PN 的实施过程中都可能发生营养治疗并发症，前者如胃肠道并发症，后者如代谢并发症等。

本研究中肺癌患者术后的营养治疗状况并不尽人意，一般根据临床医师和营养师经验选择治疗方式，单纯使用PN 的患者极少，因此并未将此方式纳入研究。本研究最终纳入的两组患者在改善营养状况方面差异均无统计学意义（倾向性评分匹配后统计量值基本无变化，但因执行匹配后两组均损失了一部分未匹配的样本，变为324 例）。MURPHY 等[13]报道肠内营养支持较标准治疗组更能改善患者的营养状况，李红晨等[14]报道肠内结合肠外营养支持也能很好地改善患者营养状况。不足之处，本研究均是以营养治疗与常规饮食或常规治疗作为对照，未能很好地说明营养治疗使用或组合方式的优劣。本研究患者营养相关指标在化疗后未提升反而有略微降低，考虑患者术后早期可能存在大量消耗，加之胃肠道功能应激，所以不能将其视作营养治疗无效，可认为正是因为营养治疗的有效实施，才将患者的血清蛋白水平维持在基本正常范围。

由于化疗时常常存在药物对患者自身免疫系统的抑制，加之肺癌患者可能伴随长期的营养不良[15-16]，因此肺癌患者多有免疫系统功能紊乱。癌症患者在进行化疗时，由于B 细胞的大量破坏，免疫球蛋白如IgG、IgM 等可能持续下降[17]。本研究中，EN+PN 组IgM水平较EN 组高。出现同样变化的还有TLC，这可能是肠外结合肠内营养方式更能在短时期有效恢复免疫系统的功能。

本研究显示，EN+PN 组的营养治疗并发症发生率总体上要低于单纯EN 组，这说明完全EN 组患者可能存在化疗过程中（甚至给药间歇期）胃肠道系统负担加重的情况，这很可能会导致患者出现较化疗前更为严重的营养不良。如何快速有效地达到营养治疗目的，且又可最大程度上维护肺癌化疗患者的肠道功能，有学者[18]提出滋养性喂养即EN+PN 的方式。本研究结果中EN+PN 组在化疗耐受性、完成化疗周期情况以及肺癌术后并发症方面与EN 组差异无统计学意义。所以综上考虑，临床上若遇到患者在化疗周期内出现严重不良反应，须尽快改善营养状态，且患者有较好的静脉条件时，应尽可能地优先采用EN+PN 的方式予以营养治疗。

本研究还针对营养治疗和肺癌术后相关并发症做Logistic 回归分析。肠内营养或肠外营养治疗并发症有机械性（如置管失败）、感染性、胃肠道（如恶心呕吐、胃潴留、腹泻腹胀）及代谢并发症（如高/低血糖），肺癌术后并发症以肺部感染、肺不张、肺漏气、胸腔积液、心率失常、肺水肿、切口感染等较为常见。Logistic 回归分析结果显示患者化疗前的营养指标，化疗期间营养治疗方式、年龄、性别、手术、肺癌类型等与营养并发症的发生无关，而肺癌术后并发症影响因素的Logistic 回归分析结果显示，IgG是其独立保护因素。IgG 是人体含量最多的免疫球蛋白，结合本次研究结果，临床上若能有效提升患者术前IgG 水平，可能会一定程度上降低术后并发症的发生率。

综上所述，2 种方式对改善患者营养状况、降低肺癌术后相关并发症都有良好的效果，但是EN+PN 组能有效提升IgM 和TLC 的水平，而且营养治疗并发症也更少。尽管本研究无法完全排除患者个人胃肠道原功能状态、EN 和PN 用量以及观察时间的影响，但可以初步得出在一定情形下，肺癌术后化疗患者行营养治疗期间可优先考虑EN+PN 的方式这一结论。