徐士伟，戚郜飞，周炳城，张春红，何 雷

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达沙替尼(Dasatinib)，化学名称N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺，商品名Sprycel。属于第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，由美国百时美施贵宝公司研发，用于已经治疗包括甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者，以及治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。文献[1]报道一种以(S)-2-丁胺和苯甲酰基异硫氰酸酯为起始原料、经四步反应得达沙替尼的路线，该路线所用的起始原料成本相对较高，不利于节约成本。文献[2]报道一种合成路线，以2-氯噻唑为起始原料，经烃化、上保护、缩合等步骤，最后与N-羟乙基哌嗪反应得达沙替尼，该路线涉及超低温反应，使用氢化钠等危险试剂，不利于安全生产和节能降耗。文献[3]报道，以2-Boc氨基噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，经水解、氯化、缩合等六步反应可以得到达沙替尼，该路线步骤长，采用的无溶剂反应消耗大量的N-羟乙基哌嗪，大大增加了成本，且产生的大量废液对环境不友好。本研究在文献[4]的基础上，进行了工艺优化，缩短了生产步骤，所得的生产工艺操作简便，反应条件温和，更加适合工业化生产，合成路线见图1。

图1 达沙替尼合成路线

1 仪器和试剂

Bruker AV500核磁共振仪对产物进行1H NMR表征，TMS为内标；Agilent 6224飞行时间质谱仪；……