达沙替尼的工业化生产工艺研究

2020-07-13徐士伟戚郜飞周炳城张春红

山东化工 2020年11期

徐士伟，戚郜飞，周炳城，张春红，何雷

(江苏豪森药业集团有限公司，江苏连云港 222000)

达沙替尼(Dasatinib)，化学名称N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺，商品名Sprycel。属于第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，由美国百时美施贵宝公司研发，用于已经治疗包括甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者，以及治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。文献[1]报道一种以(S)-2-丁胺和苯甲酰基异硫氰酸酯为起始原料、经四步反应得达沙替尼的路线，该路线所用的起始原料成本相对较高，不利于节约成本。文献[2]报道一种合成路线，以2-氯噻唑为起始原料，经烃化、上保护、缩合等步骤，最后与N-羟乙基哌嗪反应得达沙替尼，该路线涉及超低温反应，使用氢化钠等危险试剂，不利于安全生产和节能降耗。文献[3]报道，以2-Boc氨基噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，经水解、氯化、缩合等六步反应可以得到达沙替尼，该路线步骤长，采用的无溶剂反应消耗大量的N-羟乙基哌嗪，大大增加了成本，且产生的大量废液对环境不友好。本研究在文献[4]的基础上，进行了工艺优化，缩短了生产步骤，所得的生产工艺操作简便，反应条件温和，更加适合工业化生产，合成路线见图1。

图1 达沙替尼合成路线

1 仪器和试剂

Bruker AV500核磁共振仪对产物进行1H NMR表征，TMS为内标；Agilent 6224飞行时间质谱仪；熔点测定仪RYT-3(天津天大天发科技有限公司)；安捷伦1260液相色谱仪。

原料A(N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-氨基-5-噻唑甲酰胺)购于湖南欧亚生物有限公司，纯度98.4%；原料B(4,6-二氯-2-甲基嘧啶)购于上海凌凯医药科技有限公司，纯度99.1%；原料C(N-羟乙基哌嗪)购于上海同昌生物医药科技有限公司，纯度99.5%；其它试剂均采购于国药集团化学试剂有限公司。

2 制备步骤

2.1 中间体1的合成

向反应釜中加入四氢呋喃(THF，80L)、原料A(6 kg)和原料B(4.5 kg)，搅拌冷却至10℃，控温10～20℃缓慢加入叔丁醇钠(t-BuONa，2.2 kg)，加毕继续搅拌5 h，缓慢加入2N盐酸(25.5 L)，加毕冷却至5℃搅拌2 h，过滤，固体用水洗涤2次，50℃鼓风干燥18 h得中间体1类白色固体7.5 kg，收率84.9%(以原料A计)。

2.2 达沙替尼粗品合成

向反应釜中加入原料C(12.5 kg)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA，22 L)和三乙胺(TEA，6.5 L)，搅拌下加入中间体1(7.5 kg)，加热至85℃，保温反应1 h，冷却至室温，加入丙酮(120 L)，搅拌析晶2 h，过滤，滤饼用丙酮洗涤2次，45℃鼓风干燥12 h，得白色达沙替尼粗品8.1 kg，收率87.3%。

2.3 达沙替尼成品精制

向反应釜中加入甲醇(80 L)和乙酸乙酯(10 L)，搅拌下加入达沙替尼粗品(8.1 kg)，加热至回流条件下保持5 h，停止加热，冷却至室温，继续搅拌12 h，过滤，滤饼在45℃鼓风干燥16 h，得达沙替尼成品7.4 kg，收率91.4%。

3 结果与讨论

表1 精制溶剂的研究

达沙替尼为白色或类白色固体，在水、甲醇、乙醇等常见溶剂中溶解度较差，为其重结晶纯化带来了一定难度。本文对产品的精制方法进行了研究，结果如表1所示。结果显示，所选溶剂中，采用单一溶剂精制收率虽然较高，但纯化效果不佳，可能是与产品在溶剂中不能完全溶解有关；采用极性较大的DMA-甲醇溶剂体系精制，收率和纯化效果均较差；采用甲醇-乙酸乙酯溶剂体系精制，所得产品纯度最高，且收率较高，这可能与精制溶剂的极性有关，甲醇是极性质子溶剂，乙酸乙酯是极性非质子溶剂，二者的组合对更广泛的杂质有较好的溶解性，更多的杂质溶解进入精制母液，随产品析出的相对较少，所以取得了较好的纯化效果。

所得产品的表征数据如下：熔点：286.7～287.1℃； HPLC：99.82%；Ms(m/e)：488.16 [M+H]+；1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ：2.25(s，3H)，2.41～2.45(m，5H)，2.48～2.50(m，4H)，3.52～3.56(m，6H)，4.41(br，1H)，6.06(s，1H)，7.24～7.29(m，2H)，7.39～7.40(d，1H)，8.23(s，1H)，9.85(s，1H)，11.42(br，1H)。熔点与文献报道一致，HPLC结果表明产品纯度高，适合药用，质谱和核磁图谱数据表明所得产品结构与达沙替尼一致。