新型光热染料Cypate的合成研究

2020-07-13周海平秦海芳

山东化工 2020年11期

汪涛，曹雪，陈令，周海平，秦海芳

(常州工程职业技术学院，江苏常州 213164)

光热治疗是一种新型肿瘤治疗技术，光热染料在特定波长光的照射下，产生局部高温，使肿瘤细胞坏死凋亡，具有治疗时间短、疗效明显、毒副作用小等特点[1-3]。Cypate是一种新型酞菁类近红外染料，具有结构稳定，肝毒性低，细胞毒性小，量子产率和光热转换效率高的优势，可广泛应用于脂质体、胶束、介孔硅纳米粒等纳米靶向递药系统开展光热治疗[4-5]。

图1 Cypate的结构式

Cypate化学名为3-(2-羧基乙基)-2-{(1E,3E,5E,7E)-7-[3-(2-羧基乙基)-1,1-二乙基-1,3-二氢-2H-2-苯并[e]吲哚]1-1,3,5-庚三烯基}-1,1-二甲基-1H-2H-3-苯并[e]吲哚，分子结构式如图1。

目前对于Cypate的合成方法如下[6-7]：以由戊二烯醛缩二苯胺盐酸盐(2)在乙酸酐的作用下合成N-苯基-N-(1e，3e，5e)-5(苯基亚胺)戊-1,3-二烯基-1-基)乙酰胺(3)；由1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚(4)与3-溴丙酸反应得到3-(2-羧基-乙基)-1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚溴化盐(5)；最后由(3)和(5)缩合反应得到Cypate(1)，见图2。该合成方法存在一定的缺陷：①中间体(3)的合成过程需要用到乙酸酐，乙酸酐为易制毒化学品，采购和管理严格且繁琐，反应过程中生成副产物乙酸，导致目标产品分离提纯相对困难，且乙酸酐反应不完全；②(3)和(5)的缩合需要在甲醇中回流16 h，反应不完全，收率仅为61%，且纯度不高。

图2 Cypate的合成路线Fig.2 Synthetic route of Cypate

本文对现有方法进行工艺优化，开发了新的高效合成方法：在步骤一中以乙酰氯替代乙酸酐，反应时间也缩短为0.5 h，解决了反应不完全和原料来源的问题；在步骤三中将(3)和(5)在微波条件下进行缩合，具有操作简便、效率高和环境友好等优点，有利于Cypate的快速制备和应用。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

DF-101S集热式磁力搅拌器(力辰科技有限公司)；XH-100B微波合成仪(北京祥鹄科技发展有限公司)；ZF-8型四用紫外线分析仪(上海嘉鹏科技有限公司)；RE-52A旋转蒸发器(南京文尔仪器有限责任公司)；300 MHz核磁共振仪(TMS为内标，美国Bruker公司)。所用试剂和溶剂均采购于国内试剂公司，纯度为分析纯。

1.2 实验方法

1.2.1 N-苯基-N-(1e，3e，5e)- 5(苯基亚胺)戊-1,3-二烯基-1-基)乙酰胺(3)的合成

将戊二烯醛缩二苯胺盐酸盐(2)(2.9 g，10 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.7 g，21 mmol)置于反应瓶中，加入25 mL二氯甲烷搅拌均匀，并冷却至0～5℃；向反应瓶中滴加乙酰氯(0.86 g，11 mmol)与5 mL二氯甲烷的混合液；然后升至室温搅拌0.5 h，并利用薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；向反应瓶中加水20 mL搅拌均匀，分离出有机层，将有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物2.84 g，收率95.9%。

1.2.2 3-(2-羧基-乙基)-1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚盐(5)的合成

将1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚(4)(4.2 g，20 mmol)、3-溴丙酸(6.1 g，40 mmol)和碘化钾(6.7 g，40 mmol)加入盛有30 mL邻二氯苯的反应瓶中；加热至110℃温度条件下反应16 h；冷却至室温，加入甲基叔丁基醚20 mL，析出固体，过滤，滤饼以甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥，得到7.6 g棕色固体，收率92.5%。

1.2.3 Cypate(1)的合成

将中间体5(1.2 g，3.0 mmol)和乙酸钠(0.45 g，5.5 mmol)加入盛有10 mL乙腈/水的混合液(乙腈和水的体积比为19∶1)的反应瓶中，缓慢加入含有中间体3(0.78 g，2.7 mmol)的5 mL乙腈稀释溶液。采用微波功率300 W，70℃温度条件下反应20 min。浓缩，依次用乙酸乙酯洗涤、5%盐酸洗涤，并用乙腈/水混合液(乙腈和水的体积比为3∶7)重结晶，真空干燥得到深墨绿色固体1.53 g，产率为91.3%。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6) δ 8.21 (d,2H,J=7.5Hz)，8.00～8.03 (m,4H)，7.91～7.95 (m,2H),7.70 (d,3H,J=7.0 Hz),7.61～7.63 (m,2H)，7.46～7.48 (m,2H)，6.42～6.55 (m,4H)，4.40 (s,4H)，2.64 (t,2H,J=6.5 Hz)，1.86 (s,12H)。

2 结果与讨论

微波辅助下通过缩合反应合成Cypate：现有方法中，中间体3与中间体5缩合需要在甲醇中回流16 h，反应不完全，收率仅61%[6]。由于微波辅助方法具有高效快速的特点，已在有机合成中广泛应用[8-9]。经过研究表明，微波辅助可促进该缩合反应并提高收率，见表1。通过筛选，获得了最优反应条件(序号10)。