黄小莹，范丽明，姜玉钦

(1.河南应用技术职业学院，河南 郑州 450042；2.河南师范大学 化学化工学院，河南 新乡 453007)

达比加群酯(Dabigatran etexilate, 5)，又名泰毕全，化学名3-((2-((4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)苯基氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，由德国勃林格殷格翰公司研发的一种直接凝血酶抑制剂。2010年，获得美国FDA批准用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身的栓塞预防[1-2]。达比加群酯是可口服的、强效、直接凝血酶抑制剂。与华法林相比，具有几个潜在的优势，包括剂量固定，不需要血液凝固监测，以及降低药物相互作用的倾向。其中在一项针对非瓣膜性房颤患者的大型III期实验中，美国食品药品监督管理局批准的达比加群酯剂量(150 mg，每日两次)优于华法林预防中风和全身性麻痹。在已进行实验和临床研究中均表现出良好的疗效及药动学特性，达比加群酯是口服抗凝血药物研究的一大进步[3-5]。3-[[2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯是制备达比加群酯的关键中间体(图1)，其生产成本的高低及质量对达比加群酯影响很大，因此我们对其制备工艺进行了研究[6-7]。

图1 达比加群酯中间体的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸、亚硫酸氢钠、氯乙醛、对氨基苯腈、3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯、N,N-羰基二咪唑、乙酰氯、对甲苯磺酸、三乙胺、氯甲酸正己酯；乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、丙酮、四氢呋喃、正己烷、三氯甲烷等均为分析试剂。

FA2004电子天平；Thermo Ultimae 3000高效液相色谱仪；雷磁PHS-3C型pH计；DZF-6020真空干燥箱。

1.2 化合物(2)合成或制备

在配有温度计的200 mL三颈圆底烧瓶中，化合物1(5.0 g，0.030 mol)和亚硫酸氢钠(9.37 g，0.090 mol)，加入纯水100 mL，加热反应至80℃，缓慢滴加氯乙醛(5.85 g，0.075 mol)，TLC监控反应结束，降温，减压旋蒸浓缩后加乙腈析晶，抽滤得到5.97 g化合物2，收率89.1%，液相纯度90.5%。1H NMR(600 MHz，DMSO-d6) δ：12.78(s，1H)，8.22(d，J = 1.2 Hz，1H)，7.93(dd，J = 9.0，1.2 Hz，1H)，7.69(d，J = 9.0 Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.91(s，3H)；13C NMR(150 MHz，DMSO-d6) δ：168.2，152.2，141.7，139.4，125.3，124.7，121.7，111.0，37.1，31.0。HR MS: m/z Calcd for C10H9ClN2O2(M+H)+225.0431，found 225.0422。

1.3 化合物(3)合成或制备

在配有温度计的200 mL三颈圆底烧瓶中加入化合物2(5.0 g，0.022 mol)，加入二氯甲烷100 mL，加入三乙胺4.45 g，5℃条件下反应，缓慢滴入溶有对氨基苯腈(2.60 g，0.022 mol)的二氯甲烷溶液，回流反应，然后降温，低温条件下加入CDI(3.56 g，0.022 mol)、再缓慢滴入溶有3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(3.49 g，0.018 mol)的二氯甲烷溶液，TLC监控反应结束，体系萃取，有机相无水硫酸钠干燥、减压旋干即得8.73 g化合物3 粗品 ，收率82.3 %，粗品3用异丙醇精制，最终收率80.4 %，液相纯度98.4 %。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ：8.38(d，J = 4.0 Hz，1H)，7.54(t，J = 8.0 Hz，1H)，7.47(d，J =8.0 Hz，3H)，7.40(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.25(t，J = 4.0 Hz，1H)，7.17(dd，J = 8.0，4.7 Hz，1H)，7.11(dd，J = 8.0，5.3 Hz，1H)，6.89(d，J = 8.0 Hz，1H)，6.82(d，J = 12.0 Hz，2H)，4.59(d，J = 4.0 Hz，2H)，4.22(t，J = 8.0 Hz，2H)，3.97(q，J = 12.0 Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.68(t，J = 8.0 Hz，2H)，1.12(t，J =8.0 Hz，3H)；13C NMR (150 MHz，DMSO-d6) δ:171.5，170.8，156.5，153.8，152.2，149.2，141.3，138.4，137.7，133.8，129.8，123.3，122.6，121.7，120.9，120.0，112.8，110.0，97.1，60.5，44.8，33.5，30.4，14.4。HR MS: m/z Calcd for C27H26N6O3(M+H)+482.2145，found 483.2115。

2 结果与讨论

2.1 反应溶剂对化合物2收率的影响

首先该反应选择在不同的溶剂中进行，除溶剂外，其余反应条件均保持一致，通过比较反应间和计算化合物2收率得到表1所示结果。

表1 反应溶剂对化合物2收率的影响

从表1中可以看出，反应在水中的效果最好，收率达到了89.5 %。实验中发现，化合物2在水中易溶，在其他溶剂中，溶解效果不好。因此在选定的投料量不变的情况下，水为最佳反应溶剂。

2.2 亚硫酸氢钠用量对化合物2收率的影响

首先该反应选择在不同亚硫酸钠用量条件下进行，其余反应条件均保持一致，研究不同亚硫酸钠用量对化合物2收率及含量的影响，如表2。

表2 亚硫酸钠用量对化合物2收率的影响

由表2可知，不加亚硫酸氢钠的反应实验结果最差，反应收率仅为5.3%。当亚硫酸氢钠量为3.0 eq时，收率达到87.5%，产品纯度达到81.7%，反应结果较好。继续增加亚硫酸氢钠用量，反应收率没有大幅度增高。因此，为了节约成本，并且减少亚硫酸氢钠的残留选择亚硫酸氢钠为3.0 eq。

2.3 反应温度对化合物2收率的影响

实验发现，反应温度不同，关环反应的产物收率和纯度也不同。实验表3显示不同反应温度对化合物2收率的影响。

表3 反应温度对化合物2收率的影响

由表3可知，在反应其他条件一定，随着反应温度的升高，反应收率提高，当反应温度设定为80℃时，反应收率达到81.2%，产物纯度86.6%以上。当温度选择大于80℃是反应收率和产物纯度下降，有副反应的发生。从生产成本考虑选择反应温度为80℃。

2.4 反应物料物质的量比对化合物2收率的影响

保持其他参数和条件一致，对反应物料物质的量比对化合物2收率的影响进行研究，得到结果如图表4。

表4 反应物料物质的量比对化合物2收率的影响

由表4可以看出，当氯乙醛的投料量2.5 eq以下时，反应收率随着氯乙醛量的增加有明显提高，提高了反应收率，而2.5 eq以上时，收率变化不大，加大用量并不能有效地提高收率，所以氯乙醛的用量2.5 eq为最佳选择。

2.5 反应温度对化合物3收率的影响

实验发现，反应温度不同，所得氰基中间体的收率和纯度也不同。实验表5显示不同反应温度对化合物2收率的影响。

表5 反应温度对化合物3收率的影响

由表5可知，当反应温度为5 ℃时，反应收率为87.4%，产品纯度达到83.1%。该反应结果比较理想，因此该步反应最佳反应温度为5℃。另外，该反应在加入原料过程中会剧烈放热，因此在加入对氰基苯胺和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯时应缓慢加入，边加边搅拌，控制在低温环境。

2.6 反应物料物质的量比对化合物3收率的影响

保持其他参数和条件一致，对反应物料物质的量比对化合物3收率的影响进行研究，得到结果如图表6。

表6 反应物料物质的量比对化合物3收率的影响

由表6可以看出，对氰基苯胺用量为1.0 eq，3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯为0.8 eq时，反应的收率和纯度均达到最理想结果，实验过程中发现3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯过量，易残留，后续反应过程中不易除去。因此该步反应最优物质的量比为化合物2∶对氰基苯胺∶ 3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯=1.0∶1.0∶0.8。

2.7 重结晶溶剂对化合物3含量的影响

将化合物3进行重结晶时，可以用单一溶剂或混合溶剂对所得粗产品进行重结晶。保持其他参数和条件一致，对三种重结晶溶剂对化合物3的影响进行研究，得到结果如图表7。

表7 重结晶溶剂对化合物3的影响

由表7可以看出，选用异丙醇为重结晶溶剂，可得到98.7 %的收率，且含量达到99.3%，故选用异丙醇为最佳重结晶溶剂。