黄小莹，范丽明，姜玉钦

(1.河南应用技术职业学院，河南 郑州 450042；2.河南师范大学 化学化工学院，河南 新乡 453007)

达比加群酯(Dabigatran etexilate, 5)，又名泰毕全，化学名3-((2-((4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)苯基氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，由德国勃林格殷格翰公司研发的一种直接凝血酶抑制剂。2010年，获得美国FDA批准用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身的栓塞预防[1-2]。达比加群酯是可口服的、强效、直接凝血酶抑制剂。与华法林相比，具有几个潜在的优势，包括剂量固定，不需要血液凝固监测，以及降低药物相互作用的倾向。其中在一项针对非瓣膜性房颤患者的大型III期实验中，美国食品药品监督管理局批准的达比加群酯剂量(150 mg，每日两次)优于华法林预防中风和全身性麻痹。在已进行实验和临床研究中均表现出良好的疗效及药动学特性，达比加群酯是口服抗凝血药物研究的一大进步[3-5]。3-[[2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯是制备达比加群酯的关键中间体(图1)，其生产成本的高低及质量对达比加群酯影响很大，因此我们对其制备工艺进行了研究[6-7]。

图1 达比加群酯中间体的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸、亚硫酸氢钠、氯乙醛、对氨基苯腈、3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯、N,N-羰基二咪唑、乙酰氯、对甲苯磺酸、三乙胺、氯甲酸正己酯；乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、丙酮、四氢呋喃、正己烷、三氯甲烷等均为分析试剂。

FA2004电子天平；Thermo Ultimae 3000高效液相色谱仪；……