张兴洋，杨俊兰，宫 敏

解放军总医院第一医学中心 肿瘤内科，北京 100853

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。我国2014年女性乳腺癌新发病例约27.89万例，在女性恶性肿瘤发病率中位于第一位，且呈逐渐上升趋势。2014年女性乳腺癌死亡病例约6.60万例，在女性恶性肿瘤死亡率中位于第五位[1]。早期乳腺癌可以通过手术、化疗、放疗、内分泌及靶向等综合治疗手段得以根治，但仍有部分乳腺癌患者出现复发和转移。新生血管生成是恶性肿瘤增殖过程中的关键步骤，因此抗血管生成是抗肿瘤治疗的重要策略和研究热点。血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)是血管生成中的重要蛋白，是抗肿瘤的有效靶点；成纤维母细胞生长因子(FGF)和成纤维母细胞生长因子受体(FGFR)的调节异常会促进肿瘤进展[2]。盐酸安罗替尼胶囊(AL3818)是我国正大天晴药业集团自主研发的1.1类新药，2007年由我国陈国庆博士团队研发合成。安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR1 ～ 3)、血小板衍生生长因子受体(PDGFRα、PDGFRβ)、纤维母细胞生长因子受体(FDGFR1 ～ 4)、干细胞生长因子受体等激酶的活性，进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用[2-12]。已有前期研究表明安洛替尼可显著抑制肠癌SW-620、卵巢癌SK-OV-3、肺癌Calu-3、肝癌SMMC-7721裸小鼠移植瘤的生长，并可导致部分肿瘤缩小，对肾癌Caki-1、胶质瘤U87MG也有较好的疗效[4,7,13]。2018年5月9日中国食品药品监督管理局(CFDA)批准安罗替尼上市[14]。目前已开展安罗替尼治疗甲状腺癌、胃癌、肝细胞癌、转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、食管癌、卵巢癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、胃肠胰神经内分泌肿瘤、肝细胞癌、软组织肉瘤的Ⅱ～Ⅲ期临床研究[3,6,8,13]。并且在非小细胞肺癌三线治疗、小细胞肺癌三线治疗、腺泡状软组织肉瘤一线治疗、食管鳞癌二线治疗中获得中国临床肿瘤学大会(CSCO)指南推荐。目前安罗替尼治疗乳腺癌的研究很少，本研究分析了安罗替尼治疗晚期乳腺癌的疗效与安全性，为临床使用安罗替尼提供参考与借鉴。

资料和方法

1 资料 选取我中心2018年7月5日- 2019年2月25日10例应用安罗替尼方案治疗晚期乳腺癌患者资料。均为女性，中位年龄50.0岁。既往曾接受过的中位解救治疗线数为4(范围0 ～ 7)，本次联合的中位治疗线数为5(范围1 ～ 8)。本研究含安罗替尼方案治疗中位周期数为2(范围1 ～ 4)，4例患者用药2周期，3例患者用药4周期。见表1。

2 安罗替尼联合化疗方案 盐酸安罗替尼胶囊(国药准字H20180004，正大天晴药业集团股份有限公司，剂型：12 mg/粒、10 mg/粒、8 mg/粒)口服12 mg/d，1 次 /d，d 1 ～ d 14，21 d 为 1 个周期，出现3级或4级治疗相关不良反应，减量至10 mg或8 mg，1次/d。化疗方案：卡培他滨片1 000 mg/m2，口服，d 1 ～ d 14，21 d为1个周期；长春瑞滨注射液40 mg/m2，静滴，d 1、d 5；吉西他滨注射液1 250 mg/m2，静滴，d 1、d 5；替吉奥胶囊60 mg/次，口服，d 1 ～ d 14，21 d为1个周期；注射用紫杉醇白蛋白结合型200 mg，静滴，d 1、d 5；多柔比星脂质体注射液60 mg，静滴，d 1。当研究者认为患者不适合继续用药或疗效评价为疾病进展，结束用药。

表1 10例晚期乳腺癌患者临床特征Tab. 1 Clinical characteristics of 10 cases with advanced breast cancer (n)

3 疗效评价 依据RECIST1.1版进行疗效评价，每6周评估1次，如出现明显症状可随时评价。评价结果为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。主要研究终点为治疗失败时间(time to treatment failure，TTF)。次要研究终点包括总生存期(overall survival，OS)、客观缓解率(objective response rate，ORR，CR+PR)、疾病控制率(disease control rate，DCR，CR+PR+SD)与安全性。不良反应根据美国国立癌症研究所常见不良反应事件通用术语标准(NCI-CTC4.0)判定。

4 统计学方法 采用SPSS22.0软件进行统计学分析。观测资料主要是计数资料，以例(率)表示。时序资料建立Kaplan-Meier乘积限生存模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 随访及疗效 随访截止至2019年5月14日，10例用药患者均至疾病进展。1例出现2级鼻出血将药物减量，1例出现3级乏力合并肝被膜下出血停药。中位TTF为1.9个月(95%CI：1.3 ～ 2.6)(图1)。10例中4例存活，中位OS为5.4个月(95%CI：2.0 ～8.8)(图2)。1例 PR，3例 SD，6例 PD。ORR为10.0%，DCR为40.0%。

2 不良反应及处理 10例中，4例发生高血压，3例使用了降压药。2例血压可控制在140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，1例血压在(140 ～ 149)/(90 ～ 99) mmHg。未出现因高血压导致的安罗替尼减量或停药。3例出现1 ～ 2级出血，其中1例自行缓解；1例安罗替尼减量至10 mg后出血消失；1例出现左膈下间隙血肿，给予口服止血药物，停用安罗替尼后血肿逐渐吸收。2例出现3级中性粒细胞减少、3级白细胞降低；2例出现1 ～ 2级白细胞减少，给予升白针或升白药物治疗后恢复正常，未出现粒缺性发热。8例出现乏力，其中1例3级乏力合并左膈下间隙血肿，停用安罗替尼治疗后逐渐恢复。2例出现1级口腔黏膜炎，对症处理后1例症状消失，1例仍为1级。4例出现1级手足综合征，未给予特殊处理。8例出现厌食，9例恶心，1例出现呕吐，未给予特殊处理。7例出现谷丙转氨酶升高，6例出现谷草转氨酶升高，给予保肝治疗后好转。6例出现1级高三酰甘油血症，1例出现1级高胆固醇血症，2例出现1级胆红素升高，1例出现1级蛋白尿，1例出现咳嗽，安罗替尼未减量。6例出现疼痛，给予吲哚美辛栓或氨酚羟考酮治疗后疼痛缓解(不良反应详见表2)。

图1 安罗替尼联合化疗TTF生存曲线Fig. 1 TTF survival curve of patients treated by anlotinib combined with chemotherapy

图2 安罗替尼联合化疗OS生存曲线Fig. 2 OS survival curve of patients treated by anlotinib combined with chemotherapy

表2 安罗替尼联合化疗的不良反应Tab. 2 Adverse reactions of anlotinib combined with chemotherapy (n)

3 典型病例靶病灶CT变化 患者40岁女性，未绝经。2010年1月19日因右乳肿物行右侧乳腺癌改良根治术。术后病理：浸润性导管癌，肿瘤大小2.5 cm，淋巴结转移0/14。免疫组化：ER(2+)，PR(2+)，HER2(1+)。术后CAF化疗6周期，后续TAM1年，自行停药。2016年7月出现纵隔转移侵犯胸骨，双肺多发微小转移。2016年8月8日-2018年1月7日行手术去势+来曲唑+唑来膦酸治疗，新发眼底转移，病情进展。2018年1月9日-2018年3月13日行氟维司群治疗，新发肺部及肝转移，病情进展。2018年3月27日- 2018年7月8日行多西他赛+卡培他滨治疗，肝转移灶增大，病情进展。2018年7月11日- 2018年10月28日行安罗替尼12 mg，口服，1次/d；吉西他滨2 000 mg，静滴，d 1、d 5。对比该患者治疗前后的影像变化，该患者肝转移灶2个周期后明显缩小，疗效评价PR。4个周期后肝病灶增大，评价PD，但仍小于安罗替尼治疗前肝转移灶(图3)。截止至2019年5月14日患者仍存活。PFS为3.6个月，OS未到达。

讨 论

目前晚期乳腺癌主要的药物治疗方法包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗，对于三阴性乳腺癌还包括免疫治疗。靶向治疗包括抗HER2治疗、CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂及血管靶向药物等。目前针对血管靶向主要有单克隆单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂。然而，单克隆抗体贝伐珠单抗并没有延长晚期乳腺癌的生存。同时，单克隆抗体自身的一些缺点限制其在临床中应用，包括需要静脉注射给药、其免疫原性和长期治疗后诱发自身免疫性疾病的可能性[15]。酪氨酸激酶抑制剂在各种晚期难治性肿瘤治疗中的临床成功已经确立其作为抗肿瘤的范例，这些肿瘤的生长严重依赖特定的激酶靶点[13]。

安罗替尼属于小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血小板衍生生长因子受体α/β(PDGFRα/β)、c-KIT、RET、Aurora-B、c-FMS和盘状蛋白结构域受体1(DDR1)抑制肿瘤细胞增殖，这是一组新发现的涉及肿瘤进展的激酶靶点。此外，安罗替尼显示出对抗携带PDGFRα、c-KIT、MET和表皮生长因子受体(EGFR)突变的肿瘤细胞的抗肿瘤活性[7]。实际上，安罗替尼对VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3的抗肿瘤活性显著，对干细胞生长因子受体、PDGFRα、FGFR1、FGFR2和FGFR3的活性较低[8]。

本研究10例晚期乳腺癌患者应用安罗替尼联合化疗的中位TTF达1.9个月，中位OS为5.4个月。ORR为10.0%，DCR为40.0%，其中7例均接受过三种方案以上的解救治疗。一项阿帕替尼治疗多线治疗失败的转移性乳腺癌的Ⅳ期临床观察中显示，可评价的27例患者中位PFS为3.1个月，其中阿帕替尼联合化疗患者的中位PFS为3.10个月，ORR为11.11%，DCR为55.56%[16]。另一项白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期难治性乳腺癌的研究中，58例患者ORR为13.8%，DCR为60.3%，中位PFS为4.0个月，OS为10.1个月[17]。考虑到本研究中患者构成比例不同，8例为Luminal A/Luminal B-HER2(-)型，对内分泌治疗相对敏感，对化疗相对不敏感。同时10例均出现肝转移，预后相对差。故TTF相对略短，但ORR和DCR大致相仿。本研究中，1例Luminal型晚期乳腺癌患者2个周期安罗替尼联合吉西他滨治疗后出现肝转移病灶明显缩小，评价PR，但4个周期后肝转移灶增大。对于Luminal型晚期乳腺癌内分泌治疗二线或二线以上进展的患者，出现肝等内脏转移，肿瘤负荷大，给予全身化疗联合安罗替尼能够取得较好的疾病控制，肝病灶明显缩小，效果显著；另有3例病人给予安罗替尼联合化疗后评价SD，但病灶均出现不同程度的缩小。可见，安罗替尼联合化疗可以控制肿瘤，减少病人痛苦，改善晚期患者的生存质量。虽然样本量较少，在没有标准治疗方案的情况下，安罗替尼联合化疗可能给患者带来更多的选择。

图3 安罗替尼联合化疗前后乳腺癌肝转移灶变化A： 联合治疗前； B： 联合治疗2周期后； C： 联合治疗4周期后Fig. 3 CTimages showing changes of breast cancer liver metastases before and after anlotinib combined with chemotherapy A: before combination therapy； B: after 2 cycles of combination therapy； C: after 4 cycles of combination therapy

安罗替尼的不良反应与化疗药物有不同之处。发生率超过30%的最常见不良反应包括手足综合征、高血压、蛋白尿、三酰甘油升高、总胆固醇升高、甲状腺功能减退、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、总胆红素升高、血清淀粉酶、心肌酶异常、白细胞减少症和中性粒细胞计数减少。3/4级不良反应包括手足皮肤反应、高血压、三酰甘油升高、脂肪酶升高、低钠血症、气胸、皮肤毒性和中性粒细胞计数减少，发生率为3.01% ～28.9%[8-9]。其他不良反应还包括乏力和腹泻等[3]。没有治疗相关死亡[8]。

高血压是VEGF通路抑制剂常见的不良反应，其引起高血压的机制可能为：1)一氧化氮和前列腺素I2产生减少；2)微血管网络稀疏；3)内皮素-1分泌增多；4)活性氧合成增多，使内皮细胞受损[2-3,18]。抗VEGF药剂对血压的作用是剂量依赖性的，高血压的程度可能反映了靶标抑制的程度[19]。如果患者出现血压升高，可给予降压药物治疗，必要时减量或永久性停药[19]。本研究中出现4例高血压1 ～ 2级，口服降压药控制理想。安罗替尼导致手足皮肤反应的发病机制可能是药物同时抑制VEGFR和PDGFR两条信号传导通路，破坏手足受压部位血管的修复机制[3]。酌情局部使用润肤霜、尿素霜、激素软膏、抗真菌药物或抗生素。必要时口服镇痛药、抗感染药物；严重时暂停安罗替尼[2-3]。本研究中4例1级手足皮肤反应，未特殊处理。安罗替尼抑制VEGF信号传导通路可能导致新生血管形成受损、血小板-内皮细胞间相互作用紊乱以及凝血系统和血小板活化系统受阻，从而降低伤口愈合能力，增加出血风险[3]。本研究中出现1例2级鼻出血，安罗替尼减量至10 mg后出血消失，另有1例出现左膈下间隙血肿2级，给予口服止血药物治疗，停用安罗替尼后血肿逐渐吸收。安罗替尼引起肝功能异常的机制尚未明确，其通过细胞色素通路在肝代谢，有一定肝毒性[3]。本研究中，安罗替尼引起的肝功能异常主要包括转氨酶升高和胆红素升高，通常为1 ～ 2级。安罗替尼引起蛋白尿的机制尚不确定，推测VEGF信号传导通路受到抑制后可能破坏肾小球滤过屏障，影响肾小球滤过功能[3]。本研究中1例1级蛋白尿。建议服用安罗替尼期间每6周检查尿常规。安罗替尼是影响三酰甘油代谢的主要酶，可诱导高三酰甘油血症。也可引发高胆固醇血症[10]。建议服用安罗替尼期间监测血脂，这些不良反应与动脉血栓栓塞事件有关[8]。VEGFR在造血细胞中表达，对红细胞生成和骨髓组织生成均有作用。因此，安罗替尼可以引起骨髓抑制[19]。本研究中2例出现3级白细胞减少症和中性粒细胞减少症，2例1 ～ 2级白细胞减少症。安罗替尼治疗期间需监测甲状腺功能，关注甲状腺功能减低或亢进的症状，必要时对症治疗[2]。本研究中1例出现3级乏力，因乏力常与肿瘤本身及抗肿瘤治疗相关，受多种因素影响，但不排除可能与甲状腺功能减退相关。遗憾的是本研究未做甲状腺功能检测。总之，安罗替尼的不良反应在临床严密监测下，对症治疗和减量后，基本可控[2]。另外，安罗替尼的长期毒性仍不清楚，需要进一步研究。

本研究样本量小，大部分为三线以后的晚期乳腺癌治疗，结果受到一定的影响，存在一定的偏倚。因此，应进行更多的高质量随机试验，以确定安罗替尼的疗效和不良反应。