吴威瑾，杜晓晖，刘 靓，黄 炜

中部战区总医院，湖北武汉 430000 1内分泌科；2发热病区；3心血管内科

自2019年12月武汉开始出现新型冠状病毒肺炎病例，人群普遍易感，造成大规模流行[1-3]。前期数据认为，死亡病例多为老年合并基础疾病者[4-5]。但我们在临床诊疗中发现，新型冠状病毒感染的死亡患者中，也存在一些既往体健、无慢性基础疾病的中老年人。本文对我院收治的1例67岁无慢性基础疾病的新型冠状病毒肺炎死亡病例进行分析讨论。

1 病例资料 患者男性，67岁，因“干咳、发热、肌肉酸痛10 d”于2020年2月1日收入我院。患者10 d前发热，体温38℃，予以布洛芬降温后仍间断发热，伴乏力、活动后气促。无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻等。发病第3天于我院行胸部CT示右下肺局限性炎症(图1A)。血常规：白细胞计数5.8×109/L，淋巴细胞数目0.54×109/L↓，淋巴细胞百分比9.9%↓，C反应蛋白7.18 mg/L↑。自服奥司他韦、头孢菌素类药物等，仍间断发热。发病第6天复查胸部CT示两肺炎症(图1B)。复查血常规：白细胞计数3.5×109/L，淋巴细胞数目0.45×109/L↓，淋巴细胞百分比12.8%↓，C反应蛋白61.72 mg/L↑。予以拜复乐、奥司他韦等治疗，体温下降，仍有咳嗽。发病第9天复查胸部CT示双肺炎症较前进展(图1C)。流行病学调查：患者及其密切接触家属均否认华南海鲜市场旅居史。患者儿子在患者发病第10天于我院诊断为“病毒性肺炎”。既往史：平素体健，无慢性基础疾病病史。入院查体：体温36.3℃，呼吸24次/min，脉搏108/min，血压144/58 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，不吸氧状态下指脉氧饱和度87%。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，余无异常。入科后检查：中性粒细胞数目7.84×109/L↑，淋巴细胞数目0.29×109/L↓，中性粒细胞百分比87.9%↑，淋巴细胞百分比3.2%↓，C反应蛋白68.15 mg/L↑，血沉40 mm/h↑，白细胞介素-627.7 pg/ml↑(图2)。肝肾功能、血脂、心肌酶谱：α-羟丁酸脱氢酶336 IU/L↑，尿素8.41 mmol/L↑，血糖8.08 mmol/L↑，低密度脂蛋白3.36 mmol/L↑，乳酸脱氢酶389 U/L↑。血凝八项：D-二聚体338 ng/ml↑(图3)，纤维蛋白原测定5.33g/L↑。甲状腺功能三项：TSH 0.17 uIU/ml↓，FT3 2.61 pmol/L↓，FT4 18.15 pmol/L。BNP、降钙素原均正常。发病第12天新型冠状病毒核酸检测阳性。给予抗病毒(奥司他韦)、抗感染(左氧氟沙星)、抗炎(甲强龙160 mg/d)、免疫支持(丙种球蛋白)、鼻导管吸氧等治疗。

图1 6 7岁男性COVID-19患者胸部CT表现A：2020-01-25；B：2020-01-28；C： 2020-01-31

图2 患者血浆炎症相关指标变化趋势

图3 患者D-二聚体变化趋势

发病第11天，患者间断咯血，不吸氧时指脉氧饱和度85%，告病危。予以深鼻导管吸氧、止血、调整莫西沙星抗感染、克力芝等治疗，指脉氧饱和度维持在93%。第13天出现呼吸困难，深鼻导管吸氧后指脉氧饱和度低于80%。查血气分析PO29.15 kPa，氧饱和度88.5%，计算氧合指数＜200 mmHg。立即予以无创呼吸机辅助呼吸(CPAP模式)，美罗培南抗感染，输注白蛋白等治疗，呼吸困难、咯血较前好转。呼吸机由CPAP模式调整为S/T模式，指脉氧饱和度波动在88% ～ 94%。第21天呼吸困难加重，指脉氧饱和度再次下降至80% ～ 85%，调整呼吸机模式(由S/T模式调整CPAP模式)后无明显缓解，呼吸衰竭未继续进展，持续无创呼吸机辅助呼吸。第24天指脉氧饱和度再次降低至55%，复查血气分析PO25.90 kpa，氧饱和度80.0%，计算氧合指数＜100 mmHg。立即行气管插管、机械通气、加强抗感染(加用利萘唑胺)等治疗，指脉氧饱和度维持在90%左右。第26天转入重症监护室。第28天患者无尿，转氨酶、肌酐、BNP、心肌酶谱、D-二聚体均显著升高，出现脓毒症休克、多器官功能衰竭，行连续性肾替代治疗。第29天晨突发室颤，抢救无效死亡(患者病情发展的时间节点见图4)。

2 讨论 本例患者67岁，属于中老年人，既往体健，不属于高龄合并基础疾病人群，且首发症状典型，就诊和确诊相对及时，救治方案较为合理，但最终死亡，分析可能原因：

1)院前预警不足，导致住院时间相对就诊时间有滞后。前期中国疾控中心研究表明，全国(除武汉)新冠肺炎从发病到实验室确诊平均时间为12 d，武汉平均为15 d[6]。该患者发病时间为疫情暴发高峰期，从首诊到确诊新型冠状病毒肺炎，总共12 d，为全国平均水平。COVID-19诊断标准遵循“诊疗方案”，临床上应做到早诊断、早治疗、早隔离。动态观察肺部影像、氧合指数、细胞因子水平，早期发现有重症、危重症倾向的患者。该患者第1次就诊(即发病第3天)胸部CT和血常规提示疑似新型冠状病毒肺炎，3 d后复查胸部CT示右下肺局限性炎症迅速进展为双肺多发炎症，血浆炎症指标显著升高，淋巴细胞数目持续降低时，且仍有咳嗽、间断发热，以上正是《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中所提到的可能转为危重症因素[7]。此时若能入院正规治疗，转危概率会大大降低，很大程度上改善患者预后。对于这类患者早期具备住院指征时，提高院前预警，及时收治，有可能阻止其由轻症转为重症。

图4 患者病程时间节点图

2)连续的炎性因子风暴对多器官的严重打击。研究表明，2019-nCoV可通过结合ACE2导致急性肺损伤和肺水肿[8]。最新研究发现，2019-nCoV除了直接导致肺损伤，其引发的“细胞因子风暴”会进一步加重炎症反应，异常升高的细胞因子与过度激活的免疫细胞在肺中激活、募集，造成肺毛细血管内皮细胞以及肺泡上皮细胞弥漫性损伤，肺功能恶化加重，导致急性呼吸窘迫综合征和呼吸-循环衰竭，更严重的可发展为不受控制的全身性炎症反应，伴休克、弥散性血管内凝血和多器官功能衰竭，是导致新冠肺炎重症患者死亡的重要因素[3-4]。结合该患者病史，发病第1 ～ 10天的检查结果示淋巴细胞数目持续下降、肺部病变短期内迅速进展、C反应蛋白持续升高，白细胞介素-6升高(图2)，是重型、危重型临床预警指标，提示患者正在经历或者即将进入细胞因子风暴[7]。在发病第11 ～ 13天出现第一次转危，考虑与新型冠状病毒入侵后引发细胞因子风暴有关。发病第21天左右病情再次恶化，C反应蛋白、白细胞介素-6再次持续升高、白细胞计数升高，后期降钙素原升高(图2)，考虑与继发感染引起脓毒症所致的第2次炎症风暴相关，后期迅速出现严重呼吸衰竭、多器官功能衰竭，最终死亡。在目前尚无确切有效的抗病毒治疗条件下，针对细胞因子风暴的治疗，新版指南中建议可采用治愈者血浆制备中和抗体进行治疗[7]。这种方法在SARS、HSN1与H1N1等流感治疗中广泛使用，可明显降低病死率[9]。多项大型临床研究结果显示，当病毒感染、免疫反应、非免疫炎症引起的损伤高峰同时出现时，血液透析是唯一能清除所有类别的毒性物质的治疗措施，所以对于重症新型冠状病毒肺炎，血液净化治疗应做到能用即用[10]。此外，间质充干细胞在全面抗炎和损伤修复两方面具有巨大的优势，且在临床使用过程中具有较好的安全性，在重症新冠肺炎治疗上可以大胆尝试[11]。及时运用这些治疗手段，有可能避免其进展至危重症期，从而提高治愈率、降低病死率。该患者在发病第28天(终末期)时予以连续性肾替代治疗效果不佳，未能改善预后，患者最终死亡。第一次监测到细胞因子风暴时积极运用血液透析治疗，或积极尝试治愈者血浆制备中和抗体进行治疗及间质充干细胞治疗等治疗方法，阻止炎症瀑布的级联放大及脓毒症继发的二次炎症风暴的发生，是否能改善患者预后，有待更多临床试验的进一步明确。

3)关于糖皮质激素治疗。目前我国指南推荐对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者(即重症、危重症患者)，酌情短期内(3 ～ 5 d)使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1 ～ 2 mg/(kg·d)[7]。对于轻症新冠肺炎患者不建议早期予以糖皮质激素抗炎治疗。该患者发病第10天发展为重症新冠肺炎后，当天住院及时使用足量(160 mg/d)糖皮质激素抗炎治疗，病情一度有好转。但是该患者入院后治疗全程19 d持续予以糖皮质激素治疗，后期的高凝状态(图3)和发病第21天左右继发感染引起的脓毒症所致第二次炎症风暴，可能与长疗程使用糖皮质激素相关。因此在重症、危重症新冠肺炎患者早期使用糖皮质激素时需注重疗程短、小剂量和个体化。

4)入院后生命支持方案保守。新型冠状病毒肺炎病情进展迅速，部分患者会很快发展至重型及危重型，甚至出现多脏器衰竭而死亡，这也是当前救治的难点[7]。我们认为，这类患者的治疗原则应该是以改善氧合和肺保护为核心的多脏器功能支持治疗。根据研究和新冠危重患者全肺活检病理报告显示，肺是主要靶器官，早期急性弥漫性肺泡损伤，晚期肺间质纤维化和肺透明膜形成，在目前尚无确切有效的抗病毒治疗条件下，呼吸治疗过程中的肺保护策略应贯穿治疗始终[8]。结合新版指南和该患者的呼吸支持治疗，对本例患者的治疗反思如下：从该患者病程的时间节点图来看(图4)，患者发病第10天(即入院当天)指脉氧饱和度87%，深鼻导管吸氧后，指脉氧饱和度仍低于80%，积极予以无创呼吸机辅助呼吸后，指脉氧饱和度波动在88% ～ 94%，且这期间患者活动后胸闷、气促，呼吸持续＞30次/min，均符合《新冠状病毒肺炎诊治方案第七版》中提到的转危预警信号；应积极予以气管插管通气，并进行肺复张，在人力充足条件下每天应进行12 h以上的俯卧位通气，以有效改善机体缺氧状态[12]。无创机械通气效果不佳且维持了3 d，直至指脉氧饱和度降至55%时，根据第7版诊治方案中的有创机械通气，此时应尽快考虑体外膜肺氧合。以目前救治经验来看，早期(甚至可以早于气管插管)体外膜肺氧合的使用对改善此类患者预后意义重大。早期研究表明，COVID-19可引起急性肾损伤，此外抗病毒药物(如奥司他韦等)具有肾毒性，加之肾灌注不足引起肾损伤[13]。早期连续性肾替代治疗，可及时清除细胞因子风暴，避免病毒直接或者间接引起的肾衰竭[14]，提高救治成功率。