陈予龙，安 平，王安平，陈 康，吕朝晖，母义明

解放军总医院第一医学中心 内分泌科，北京 100853

最近的研究表明，中国高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)的患病率为13.3%[1]，逐年提高且呈年轻化趋势[2]。HUA与痛风、代谢综合征、心脑血管疾病、慢性肾病和非酒精性脂肪肝病等许多疾病的发生密切相关，大多数早期HUA患者无症状[3-7]。因此找到早期预测HUA发生风险的指标，对于早期筛查、干预和预防HUA有非常积极的作用。颈围(neck circumference，NC)是一种简单易行的人体测量参数，可以反映上半身的脂肪分布情况[8]。以往的横断面研究和队列研究均证实，NC是代谢综合征及其组成部分的危险因素，其潜在机制可能归因于颈部脂肪沉积中游离脂肪酸释放的增加，进一步加剧氧化应激和胰岛素抵抗[9-10]。HUA与代谢综合征密切相关，一些学者认为HUA应纳入代谢综合征的诊断标准中[11]。在此基础上，我们团队首先提出NC可能与HUA相关，并在先前的横断面研究中证实了这一假设[12]。最近其他研究者也获得了类似的结果[13]。基于上述背景，本研究拟通过纵向研究探讨基线期NC能否预测未来3年HUA发病风险。

对象和方法

1 研究对象 选取参加“中国糖尿病患者肿瘤发生风险的流行病学研究”(REACTION研究)随访的北京社区居民。2015年北京REACTION研究中心共纳入10 276名受试者，其中4 957人在2018年接受了随访。在排除2015年时已患有HUA及缺乏NC、血清尿酸(SUA)水平、用药史等数据的574名受试者后，共有4 383名受试者最终入选，其中1 445名男性和2 938名女性。本研究获得中国人民解放军总医院伦理委员会的批准，所有受试者均签署知情同意书。

2 数据收集与测量 1)以标准化问卷调查的方式，由医生向受试者面对面问询，以收集人口学、社会经济学、生活方式和病史等信息。2)所有受试者在基线调查时均接受体格检查，获取包括身高、体质量、颈围、腰围(WC)、静息收缩压(SBP)及舒张压(DBP)等信息。3)测量NC时，嘱受试者保持直立，用软尺沿喉部隆起(喉结)的下端垂直于颈部长轴测量水平周径。4)空腹静脉血糖检测(禁食至少10 h以上)，未诊断糖尿病受试者行75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)。已诊断糖尿病的受试者行标准100 g馒头餐试验。在OGTT或100 g馒头餐试验后2 h，采集血液样本进行葡萄糖耐量测定。5)采集血样测定血清尿酸、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、空腹血糖(FPG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)和血清肌酐(Cr)。

3 相关定义 高尿酸血症定义：男性血清尿酸水平＞420μmol/L，女性血清尿酸水平＞360μmol/L；目前饮酒状况：从不饮酒、偶尔饮酒(每周饮酒少于一次)和经常饮酒(每周饮酒一次或更多)；目前的吸烟状况：从不吸烟、偶尔吸烟(每天吸烟少于一支或一周七支)和经常吸烟(每天吸一支或多支香烟)；心脑血管事件包括脑卒中、心肌梗死和心力衰竭的病史。

4 统计学处理 应用SPSS23.0统计软件分析数据。计量资料以-x±s表示，对于满足正态分布及方差齐性的计量资料使用单因素方差分析，两两比较采用Bonferroni法，否则以Md(IQR)表示，使用Kruskal-Wallis秩和检验进行比较。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。通过Cox回归评估HUA与基线NC四分位数之间的关系，并调整潜在的混杂因素。所有分析均按性别分开进行。所有统计检验均为双尾检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 不同颈围组间一般资料比较 4 383名受试者中，有223名男性和384名女性在3年的随访期间发生HUA。男性发病率为15.4%，女性为13.1%(P＜0.05)。为评估基线期NC与3年随访期间患HUA风险之间的关系，根据性别将研究人群按基线期NC的四分位数分为4组。在男性及女性人群中，Q2 ～ Q4组在随访期间HUA的患病率明显高于Q1组(男性HUA患病率：Q1组10.5%，Q2组15.5%，Q3组19.1%，Q4组18.0%；女性HUA患病率：Q1组7.7%，Q2组12.6%，Q3组14.8%，Q4组19.6%；P＜0.05)。男性和女性人群中，与第1个四分位组相比，第2、第3及第4四分位组中基线期的体质量指数(BMI)、WC、TG、FPG、2 h糖耐量、ALT、GGT和SBP均增高(P＜0.05)，HDL-C均低于对照组(P＜0.05)。男性基线NC四分位组中年龄差异有统计学意义(P＜0.01)。见表1及表2。

2 颈围与3年后HUA发生风险的关系 HUA风险的HR分别用原始模型、校正模型及分层分析进行计算。混杂因素包括年龄、BMI、WC、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、2 h糖 耐 量、ALT、AST、GGT、eGFR、SBP、DBP、吸烟状态和饮酒状态。女性受试者，对所有混杂因素的校正后，与基线NC的第1个四分位组相比，基线NC的第2个、第3个和第4个四分位组中HUA风险显著增加(P＜0.05)。男性受试者，调整混杂因素后，基线NC与3年发生HUA风险之间无显著相关性。按年龄≥ 60 岁 (是 /否 )、 BMI≥ 28 kg/m2(是 /否 )、糖尿病病史(是/否)及高血压病史(是/否)进行分层分析。女性人群中，基线NC与HUA的相关性仅在BMI＜28 kg/m2、年龄＜60岁及非2型糖尿病的亚组中有统计学差异，在高血压及非高血压亚组中均有统计学意义。该结果表明女性受试者中高血压不是NC与HUA相关性的影响因素。结果见表3及表4。

表1 女性受试者基线资料Tab. 1 Baseline characteristics of female participants in four NC groups

表2 男性受试者基线资料Tab. 2 Baseline characteristics of male participants in four NC groups

表3 女性颈围与高尿酸血症关系的Cox回归分析Tab. 3 Cox regression models for assessing the relative risk of hyperuricemia among female participants in four NC groups

表4 男性颈围与高尿酸血症关系的Cox回归分析Tab.4 Cox regression models for assessing the relative risk of hyperuricemia among male participants in four NC groups

讨 论

早前的横断面研究表明，NC水平与男性及女性患HUA的风险均显著相关[12-13]。本研究表明，女性基线期NC较高者在3年内患HUA的风险更高。这种相关性在BMI＜28 kg/m2、年龄＜60岁及非糖尿病的女性中更加显著；男性NC仅在横断面研究中与HUA风险呈正相关，无法预测3年内的HUA风险。因此本研究表明，NC是预测女性3年内患HUA的独立危险因素，女性基线期NC较高者未来3年患HUA的风险显著增加，而男性基线NC无法预测未来3年患HUA的风险。导致性别差异的原因可能是性激素水平不同。女性人群较高的NC可能导致更严重的胰岛素抵抗状态，并最终增加HUA的风险，其机制可能是两性脂肪分布及脂质代谢不同。

NC是一种相对较新的人体测量指标，可以反映上半身皮下脂肪的厚度[9]。尽管尚未在代谢疾病的临床实践中广泛使用，但越来越多的研究表明，NC与代谢疾病之间存在显著相关性，如肥胖、血脂紊乱、代谢综合征、糖尿病、高血压、心血管疾病和脂肪肝[14-20]。有研究证实NC与心包膜脂肪厚度及非酒精性脂肪肝有关[21-24]。NC作为评估肥胖的指标，已被证明与体质量指数有关[25]。因此，内脏脂肪可能间接解释了NC与HUA之间的关系。胰岛素抵抗可减少尿酸排泄，因而被确定为HUA的危险因素[26]。越来越多的研究表明NC与高胰岛素血症、胰岛素抵抗稳态模型评估密切相关，其机制可能归因于上半身皮下脂肪组织中游离脂肪酸的释放[27-28]。由此我们可以推断，胰岛素抵抗部分介导了NC与HUA之间的联系。

一些研究表明，NC可以作为识别代谢性疾病(如心脏代谢综合征、慢性肾病、糖尿病前期、胰岛素抵抗和血脂异常)的指标[29-34]。尽管存在样本量小及随访时间短等问题，但我们仍可从本研究中得出NC较高的女性未来3年发生HUA的风险显著增加的结论。颈围可作为预测女性高尿酸血症的一项简单易行的人体测量指标，而现有数据还无法证实男性基线NC可以预测未来3年患HUA的风险。