童晓红 丁家望 李 松 李稳慧 吴 辉

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 心血管内科， 湖北 宜昌 443003)

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)以左心室或者双心室扩张伴有收缩功能障碍为主要的病理生理特征[1]，常表现为进行性的心力衰竭、心律失常、栓塞甚至猝死等。该病若得不到及时有效的治疗，5年生存率只有50%左右[2，3]，而目前治疗该病的主要措施依赖于药物干预。沙库巴曲缬沙坦作为首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂被美国FDA批准上市，为心衰患者的治疗带来了希望[4，5]，但其在DCM患者中的临床疗效及作用机理未见明确报道。本研究主要探讨沙库巴曲缬沙坦对DCM患者心功能的影响及可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 资料

入选2017年7月～2018年5月在我院就诊的DCM患者50例，随机分为观察组和对照组，每组各25例。所有患者经超声心动图、心电图、冠脉CTA或者冠脉造影排除冠心病、先心病以及高血压心脏病，并排除肝肾功能异常以及高钾血症。对照组包括男14例，女性11例；平均年龄(45.3±6.1)岁；观察组男性12例，女性13例，平均年龄(43.6±5.4)岁，所有患者心功能处于II～III级，按NYHA分级法进行评估。入选患者均知晓本研究详情并自愿参与，本研究经我院医学伦理委员会批准通过。

1.2 治疗方法

两组患者均给予规范的利尿剂(呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯)、β受体阻滞剂、洋地黄等药物治疗，观察组在此基础上加用沙库巴曲缬沙坦(北京诺华制药有限公司生产，批号J20170344，50 mg/粒)，50 mg/次，bid，对照组给予贝那普利片(10 mg/片)，10 mg/次，qd，3个月后进行心功能评估及免疫指标检测。

1.3 左室射血分数和左室舒张末期内径的检测

应用彩色多普勒超声仪(美国GE公司)测定患者治疗前后左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)和左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVDD)。LVEF是指每搏输出量占左心室舒张末容积的比率。LVEF是一个容积相关参数，首先应用心脏超声技术测量出左心室的容积，包括舒张末容积和收缩末容积，计算射血分数。另外，应用彩色多普勒超声仪测量LVDD，共测量3次，数据取其均值。

1.4 免疫指标检测

分别于治疗前及治疗结束时采集患者的外周静脉血5 mL，室温放置30 min后，以2 500 rpm离心10 min，提取上层血清于-80℃冰箱保存备用。采用ELISA法检测血清中的高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表达水平。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

两组患者的性别、年龄、入选时NHYA心功能分级等一般资料比较，无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料情况

注：与对照组比较，均P>0.05

2.2 两组LVEF和LVDD的比较

两组患者治疗前LVEF和LVDD均无明显差异(均P>0.05)；治疗3个月后，两组患者LVEF较治疗前明显升高(P<0.01)，LVDD较治疗前明显减少(P<0.01)。与对照组比较，观察组治疗后的LVEF改善和LVDD减少更明显(均P<0.05)，见表2。

表2 两组患者LVEF和LVDD的比较

注：LVEF：左室射血分数；LVDD：左室舒张末期内径；同组与治疗前比较，aP<0.01；治疗3月后与对照组比较，bP<0.05

2.3 两组患者血清免疫因子表达的比较

治疗前，两组患者血清中的HMGB1、IL-6及TNF-α表达水平无明显统计学差异(均P>0.05)。治疗3个月后，两组患者HMGB1、IL-6及TNF-α的表达水平均明显降低(均P<0.01)。与对照组比较，观察组治疗后血清中HMGB1、IL-6及TNF-α表达水平降低更明显(均P<0.05)，见表3。

表3 两患者治疗血清免疫因子表达水平的比较

注：HMGB1：高迁移率族蛋白B1；IL-6：白介素-6；TNF-α：肿瘤坏死因子-α； 同组与治疗前比较，aP<0.01； 治疗3月后与对照组比较，bP<0.05

3 讨论

DCM主要是由于发生重构的心肌组织出现功能障碍所致，是引起心力衰竭的常见心肌疾病之一[6，7]。其发病机制尚不明确，可能与免疫性炎症、病毒感染等有关。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活在DCM及心力衰竭的病理生理学进展中起着重要作用[8]。

另外，近年研究表明炎症反应也参与了DCM及心力衰竭的病理过程[9]。急性和慢性的炎症免疫反应是导致DCM的重要因素，与心肌重塑、心肌纤维化密切相关的IL-1、IL-6、IL-7、IL-17、IL-18等炎性因子可通过丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号转导途径引起基质金属蛋白酶表达失衡，从而使心肌成纤维细胞分泌I型、III型胶原，诱导心肌细胞外间质胶原的沉积及心肌组织纤维化，促进心室的病理性重构和扩张[10，11]。另外，IL-1和IL-6还与DCM的心功能恶化程度有关。研究表明，存在于真核细胞核中的HMGB1，通过主动分泌和被动释放方式转移到细胞外，刺激IL-6、TNF-α等炎性细胞因子的表达，启动炎症应答，在组织器官的损伤过程中发挥了重要作用[12]。

用于治疗心力衰竭的新型药物沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂[13，14]，已被广泛应用于临床，但其在DCM中的疗效及具体作用机制还未见报道。

本研究发现，在常规西药治疗的基础上加服沙库巴曲缬沙坦，治疗3个月后能明显提高DCM患者的LVEF，缩小LVDD，改善患者的生活质量。本研究还表明，与对照组比较，沙库巴曲缬沙坦能进一步降低DCM患者血清中炎性细胞因子HMGB1、IL-1和TNF-α的水平。

既往的研究发现，沙库巴曲缬沙坦一方面可能通过抑制脑啡肽酶，增强利钠系统的有益作用，起到排钠利尿、舒张血管和保护心脏等作用；另一方面，通过拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统，舒张血管、促进尿钠排泄、减轻心脏的前后负荷、降低左室舒张末压、改善心脏舒缩功能[15]。而本研究发现，沙库巴曲缬沙坦还能通过抑制HMGB1的表达，减少TNF-α、IL-6的分泌，进而改善炎性因子促发的心肌细胞凋亡、胶原沉积和纤维化，逆转心肌重构。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦可明显改善DCM患者的心功能指标，其作用可能与调节HMGB1、IL-6及TNF-α的表达水平有关。