秦娜娜 庄大洁 吴立平

【摘 要】目的：论述EGFR基因19del突变与21外显子L858R突变的肺腺癌患者化疗疗效差异。方法：回顾性分析，收集潍坊市人民医院2016年3月至2019年8月间EGFR基因19del突变和21L858R突变的病例资料完整的ⅢB/Ⅳ期接受一线化疗的肺腺癌患者作为研究对象，将患者分为19del突变组和21L858R突变组，对两组患者近期疗效（客观缓解率ORR、疾病控制率DCR）及生存期（无进展生存期PFS、总生存期OS）进行回顾性研究。结果：①共收集符合纳入标准的EGFR基因19del突变与21L858R突变肺腺癌患者75例，其中19del突变患者34例（45.3%），21L858L突变患者41例（54.7%），两组患者在性别、年龄、吸烟史、PS评分和临床分期等临床资料基线水平一致（P>0.05）;②19del突变组和21L858R突变组的ORR分别为17.6%和39.0%（P=0.043）;DCR分别为67.6%和87.8%（P=0.034）;PFS分别为13.506个月和17.721个月（P=0.049）;OS分别为15.030个月和20.803个月（P=0.044）。结论：在化疗疗效上，EGFR基因21外显子L858R突变的肺腺癌患者较19del突变的肺腺癌患者在近期疗效、PFS及OS上较有优势。

【关键词】EGFR基因突变;肺腺癌;化疗;临床疗效;回顾性分析

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】B 【文章编号】1002-8714（2020）03-000-02

肺癌是常见恶性肿瘤及世界首位肿瘤性死亡原因 [1]。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR常见突变肺癌的一线治疗方案[2]，对于未检测到突变的肺癌患者，则推荐含铂联合化疗作为一线治疗方案[3]。但对于19del突变和21L858R突变的肺腺癌患者化疗疗效的差异尚未得出明确研究结论，故本研究工作拟采用回顾性分析评估19del突变与21L858R突变的肺腺癌患者的化疗疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料

筛选潍坊市人民医院2016年3月至2019年8月间收治的EGFR基因检测为EGFR

基因19del突变或21L858R突变，且以化疗为一线治疗的肺腺癌患者75例作为研究对象。

1.2纳入标准及排除标准

纳入标准：①年龄大于18岁患者;②肿瘤组织行直接测序或ARMS法检测EGFR基因为21外显子突变的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者;③ECOG PS评分为0～2分;④以铂类为基础的双药化疗2个周期以上（2周期内出现疾病快速进展并出现死亡的可纳入病例）;⑤有可追踪疗效的影像学依据;⑥肺外无原发肿瘤;⑦治疗前血常规、肝肾功能、心电图检查达治疗要求，无其他严重合并症。排除标准：①无病理学诊断，突变类型不详;②治疗时间短，未达到以上标准或拒绝继续治疗者;③同时接受放射治疗或其他全身抗肿瘤治疗;④同时存有其他恶性肿瘤;⑤患者目前有影响研究结果评价及可能危及生命的器官疾病或合并严重感染或可控性差的心脏病病史。

1.3治疗方法

采用铂类联合第三代细胞毒性药物的双药联合化疗方案，每3周为一个周期进行治疗，

直到出现进展或不能耐受的不良反应，疾病进展后按病人状况改用或联合其他抗肿瘤疗法。

1.4评价标准

随访截止至2019年8月1日，主要观察终点为疾病进展，次要观察终点为死亡。19del突变组与21L858R突变组均治疗1个周期后复查，复查指标包括查体、医学影像检查和生化检查。根据实体瘤疗效评价标准RECIST1.1对患者治疗效果进行评价，客观缓解率（ORR）=CR+PR（%），疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD（%）。无进展生存期（PFS）为开始用药至随访截止时，患者未发生疾病进展或死亡的时间;总生存期（OS）为开始用药至患者出现死亡或最后一次随访或失访日期。

1.5统计学方法

数据统计分析使用SPSS23統计软件。对ORR、DCR的分析采用卡方检验;使用Kaplan-Meier法对生存情况进行对比并绘制生存函数曲线，对各组病人的PFS、OS的比较选用Logrank检验法;P<0.05具有统计学意义。

2 结果

2.1患者临床基本资料

共整理符合纳入标准的患者75例，19del突变组34例（45.3%），21L858L突变组41例（54.7%）;19del组男性14例，女性20例，21L858R组男性18例，女性23例（P=0.812）;19del组年龄<60岁12例，≥60岁22例，21L858R组<60岁11例，≥60岁30例（P=0.429）;19del组吸烟6例，不吸烟28例，21L858R组吸烟7例，不吸烟34例（P=0.948）;19del组ECOG PS评分0、1、2分分别为9、20、 5例，21L858R组分别为11、20、10例（P=0.542）;19del组ⅢB期8例，Ⅳ期26例，21L858R组ⅢB期10例，Ⅳ期31例（P=0.931）。两组患者在年龄、性别、吸烟史、PS评分与临床分期等临床资料基线水平一致（P>0.05）。

2.2近期疗效

19del组中，PR6例（17.65%），SD17例（50.00%），PD11例（32.35%）;21L858R组中，PR16例（39.02%），SD20例（48.78%），PD5例（12.20%），两组患者均无CR。ORR19del组为17.6%，21L858R组为39.0%，P=0.043;DCR19del组为67.6%，21L858R组为87.8%，P=0.034。19del组与21L858R组的ORR和DCR相比较P值均<0.05，ORR和DCR组间比较均有统计学差异。

2.3無进展生存期比较

19del组和21L858R组的PFS分别为13.506个月[95%CI（8.969，18.043）]和17.721个月[95%（14.677，20.766）]，组间差异具有统计学意义（P=0.049）。

2.4总生存期比较

到随访截至时止，19del组与21L858R组的OS分别为15.030个月[95%（10.513，19.548）]和20.803个月[95%（17.913，23.693）]，组间差异有统计学意义（P=0.044）。

3 讨论

肺癌中存有k-RAS、EGFR、ALK、ROS1、c-MET等驱动基因，这些驱动基因是导致肺癌发生、发展的关键分子事件。其中，EGFR基因突变率17%，外显子19区的19del和外显子区21区的L858R突变尤为常见，在所有EGFR突变中占有85～90%[4]。19del突变一般是第747-752位密码子碱基的缺失，这种缺失突变导致了EGFR蛋白中氨基酸序列的丢失并改变了受体络氨酸激酶ATP结合槽的角度，由此使细胞对EGFR-TKIs治疗的敏感性有所增高;L858R突变主要是第858位密码子的点突变，出现T→G的转换，导致EGFR蛋白中这个位点的亮氨酸转变呈精氨酸，这种结构也导致了细胞对EGFR-TKI的治疗敏感[5]。但是，对于19del突变及21L858R突变的肺腺癌患者化疗疗效的差异尚未得出明确研究结论。本研究采用回顾性研究，整理75例19del突变或21L858R突变的肺腺癌患者一线化疗的疗效，目的在于分析19del突变和21L858R突变亚组中一线化疗疗效的差异性。

本研究发现，对于21L858R突变肺腺癌患者，一线化疗的近期疗效、无进展生存期及总生存期均优于19del突变组，即ORR39.0%vs. 17.6%（P=0.043），DCR87.8%vs. 67.6%（P=0.034），PFS17.721个月vs.13.506个月（P=0.049），OS20.803个月vs.15.030个月（P=0.044）。由此可见，21L858R突变肺腺癌患者的一线化疗疗效也许胜于19del突变的患者。

本回顾性分析中，所选取的患者例数两组分别为34例和41例，病例数较少，可能使统计结果出现偏倚，应继续收集符合条件的病例扩大样本量，并行前瞻性研究随机对照研究，才能使试验结果更加真实有效。下一步应根据此结果行更进一步的基础研究工作，以明确21L858R突变肺腺癌患者一线化疗的疗效为何优于19del突变患者，以便于为临床上不同突变类型肺腺癌患者挑选最优的治疗方案提供依据，才能使肺腺癌患者在治疗上获得最大获益并真正实现个体化治疗。

参考文献

Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008;GLOBOCAN 2008 [J]，Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2917.

2015美国国家综合癌症网络（NCCN）指南：肺癌的全身治疗[J].中国全科医学， 2015（18）：2126.

Gridelli C，Ardizzoni A，Douillard JY，et al.Recent issues in firstline treatment of advanced non-small-cell lung cancer：Results of an international expert panel meeting of the Italian association of thoracic oncology[J].Lung cancer，68（3）：319-331.

Zhang Y，sheng J，Kang S，et al.Patients with exon 19 deletion were associated with longer progression-free survival compared to those with L858R mutation after first-line EGFR-TKIs for advanced non-small cell lung cance：a meta-analysis[J].PloS One，2014，9（9）：e107161.

Gazdar AF，Shigematsu H，Herz J，et al.Mutations and addiction to EGFR：The achilles “heal” of lung cancer[J].Trends Mol Med，2004，10（10）：481-486.