神经退行性疾病的前额叶皮层机制及运动干预的研究进展

2019-11-25潘同斌焦建建姬梦晶

成都体育学院学报 2019年3期

潘同斌，焦建建，姬梦晶

神经退行性疾病日益困扰中老年人群，且与抑郁症的共病现象很常见[1-2]。一方面，痴呆患者发生抑郁的比例高达29%，其中阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)患者抑郁症的患病率为5% ～23%，并且认知功能的减退和抑郁症状有很高的关联度[3]。40% ～50%的帕金森病(Parkinson's disease，PD)患者有明显的抑郁症状[4]，其中24.8%的患者达到抑郁症诊断标准；肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)患者中抑郁症的患病率为16% ～25%[5]；亨廷顿氏病(Huntington disease，HD)患者中抑郁症的患病率达25%，抑郁症状是最常见的前驱症状，可见神经退行性疾病患者罹患抑郁症的风险显著高于一般人群[1，6]。前额叶皮层(prefrontal cortex，PFC)作为重要的脑区，与语言思维及情绪均密切相关，其与各种神经退行性疾病的关联越来越受到重视，随着分子生物学和影像学的发展，对前额叶皮层及相关区域的机制研究日益深入，运动干预措施也越来越受到重视，本文拟对这方面的进展作一综述。

1 前额叶皮层的突触变性及神经可塑性受损

报道显示[7]，大鼠内侧前额叶皮层(mPFC)中的战略性神经元编码与通过T-迷宫中的行为评估的空间工作记忆(sWM)相关。神经元在选择的时候增加了他们的放电速率，增加很大程度上是在选择前作为行为的预期编码。与单个神经元活动类似，mPFC通过局部场电位的振荡增强其神经元网络，振荡的最大功率在选择周围，并且在错误或正确结果之前发生。

前额认知控制的振荡动力学研究显示，前额叶皮层(PFC)为众多高级认知功能提供了结构基础。师黎等[8]进行了大鼠初级视皮层局部场电位γ振荡特性研究。将微电极阵列植入动物初级视皮层(V1)，记录到胞外原始场电位，局部场电位信号(local field potential，LFP)可经过 250 Hz的低通滤波得到。LFP反映了局部网络中各神经元的协同作用，是电极尖端附近区域的兴奋性和抑制性神经元群体的树突电位信号的总和。V1区LFP对视觉刺激的响应，对研究动物或人类在视觉信息处理机制中的功能特性有着极其重要的意义。

1.1 前额叶皮层中的突触丢失与肌萎缩侧索硬化的认知下降

除运动神经元变性外，高达50%的肌萎缩侧索硬化患者出现认知能力下降。由于认知障碍患者症状发作时的生存时间较短，因此了解这些认知缺陷潜在的神经生物学变化是至关重要的。鉴于突触丧失在认知功能下降明显的其他神经退行性疾病，如阿尔茨海默病中的致病作用，有研究评估了ALS脑中的突触完整性。Henstridge等[6]应用了解剖组织的高分辨率成像与神经病理学，基因筛查和ALS病例的认知分析的独特组合，并使用两种高分辨率技术(电子显微镜和阵列层析成像技术)对超过100万个突触进行分析，结果发现ALS患者前额叶皮层出现突触缺失。

突触变性是大量神经退行性疾病的共同特征，并且常常在发病机制中起作用，而不是简单地作为神经元丢失的继发性作用[5]。例如，突触损失仍然与阿尔茨海默病(AD)所致的认知衰退具有最强烈的神经生物学相关性。在AD中，tau和β-淀粉样蛋白关键病理形式的突触积聚被认为可驱动突触分解[9]。同样，在ALS小鼠模型的研究表明，皮层运动区域的突触缺陷是疾病的早期/症状前特征。然而，迄今为止，很少有研究尝试评估突触改变对ALS患者脑中非运动皮层区域病理的影响，也没有人对具有认知障碍的ALS患者进行直接测量。爱丁堡认知和行为ALS筛查(ECAS)是一项针对身体残疾人群设计的短期多领域评估，已经针对的神经心理学进行了验证[10]。有研究使用ECAS进行认知分析，同时结合其他后期测量，如皮层厚度、病理负担和神经胶质增生，综合分析每个病例，确定突触分解和认知障碍的关系[10]。

1.2 额叶功能受损与帕金森病和精神病患者

Thota等[4]使用额叶评估电池(FAB)比较患有和未患有精神病的帕金森病(PD)患者的额叶功能。研究选取69名PD患者：34例伴有精神病(PD-P)和35例无精神病(PD-NP)。迷你心理状态检查(MMSE)用于筛查认知障碍，使用统一的帕金森氏病评分量表III部分(UPDRS-III)来测量严重程度，并使用Hoehn和Yahr评分(H&Y)来测量PD的阶段，FAB评估额叶功能。结果与PD-NP相比，PD-P患者存在显著的额叶功能障碍。因此，FAB可能是一种简单而有用的床边工具，对评估患有神经系统疾病的PD患者的额叶功能障碍有一定的实用性。

另一方面，Do等[11]观察了阿尔茨海默病小鼠模型的下丘脑神经变性情况。AD的病理通常最早发生在皮质和海马体中，负责空间协调和记忆的领域，并在整个过程中慢慢传播至中枢神经系统(CNS)。下丘脑基因表达分析表明，在AD的病理前期，炎症和凋亡相关的 mRNA基因表达增加，Agouti相关蛋白(AgRP)和黑皮质素4受体(MC4R)的基因表达在12周龄小鼠明显下降。免疫荧光分析揭示POMC(pro-opiomelanocortin)和NPY表达神经元在3xtg-AD模型24周龄时减少。运动训练对食欲相关神经肽、炎症和凋亡基因在下丘脑的表达有着戏剧性的作用，可能有助于改善3xtg-AD小鼠模型中的下丘脑功能。

2 神经退行性疾病与几种特殊蛋白的关系

2.1 阿尔茨海默病(AD)的分子发病机理

2.1.1 Tau蛋白磷酸化

阿尔茨海默病(AD)患者的脑区与记忆相关的最鲜明特征是细胞内神经原纤维缠结(NFTs)和细胞外淀粉样斑块。该NFT的主要成分是异常磷酸化和聚集的tau蛋白，从而破坏稳定微管和轴突运输[3]。最近研究表明缠结导致神经元损失和空间记忆缺陷[12]，从而推断tau病理学和认知缺陷在AD早期的相关性。

2.1.2 淀粉样蛋白(amyloid)沉积和Ab寡聚体(AbOs)

淀粉样蛋白级联假说表明脑产生的淀粉样蛋白-b肽(Ab)的积累依次由b-和g-分泌酶切割淀粉样蛋白前体蛋白(APP)产生，是阿尔茨海默病(AD)中的一个中心事件。产生的不溶性原纤维最终沉积到AD脑中的细胞外淀粉样斑块中。清除系统的缺陷可能导致Ab在脑中的生产与清除之间的不平衡，从而导致随后的神经元功能障碍和神经变性。然而，越来越多的证据表明，斑块沉积不是唯一在AD中观察到的导致损伤的物质。另一方面，Ab寡聚体(amyloid-b peptide Oligomers，AbOs)是导致突触功能障碍的主要毒素。在这种情况下，斑块被认为由一个库组成，AbOs呈弥漫性，可以将可溶性低聚物隔离，直至达到一个生理峰值[13]。报道显示，AbOs在AD患者的脑和脑脊液(CSF)中累积，并且发现与临床呈现痴呆症状患者的大脑中的突触有关联，增加了临床与它们在AD中角色的相关性。这些研究表明突触相关的AbOs促进了在突触结构和组成中的有害修饰，从而导致记忆丧失。AD的认知缺陷引起了相当大的关注，这促进了我们对疾病机制的理解[14-15]。

2.2 α突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)与抑郁症

在帕金森病(PD)、多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)和路易小体性痴呆中，α-syn单一蛋白的积聚，长久以来都被认为是最直接的主要致病因素之一[2]。最近研究提示，α-syn聚集的构像不同可导致不同的疾病，这些聚集物甚至可以决定个体是否患MSA或PD；其聚集区域的差异可引起不同的行为学改变和组织病理学改变[16]。有学者发现，使用抗抑郁药有显著疗效的老年抑郁症患者中存在两个高表达基因，其中一个正是α-syn基因，α-syn基因参与了α-突触核蛋白的合成加工，在PD中可见α-syn基因A53T错义突变。研究还提示，路易小体沉积物存在的脑区和抑郁症有关联，包括NE能蓝斑区、含5-HT的中缝核，并且抑郁症能加速PD中脑基底病变的进展[17]。

2.3 突触粘联蛋白与自闭症

突触粘联蛋白负责把突触连接起来。自闭症患者体内发现有一大类基因突变，都发生在突触中起粘联功能的蛋白的编码基因中[18]。这个家族蛋白中的轴突蛋白(neurexin)位于突触的信号发放端，而神经连接蛋白(neuroligin)位于突触的接收端，它们相互作用使得神经细胞之间进行正常的信号传递。当它们被发现在自闭症患者中有突变的时候，研究者才意识到它们的重要性[19]。

2.4 MeCP2蛋白与自闭症

基因突变可导致蛋白质功能丧失，但某些基因过多也会导致对神经系统的破坏。MeCP2是一个甲基化DNA结合蛋白，具有调控基因表达的重要功能。2009年科学家和医生发现，在一些严重自闭症患者中，一个甲基化DNA结合蛋白MeCP2(methyl CpG—binding protein 2)的编码基因出现倍增的拷贝数。经过进一步研究，发现MeCP2蛋白质确实对神经元的突触功能有重要影响[20]。表明神经系统的发育与功能基因表达的表观遗传学调控密切相关，如果调控失调可能导致自闭症等神经发育性疾病[18]。接下来，研究者们正制作多种转基因与MeCP2基因敲除的小鼠模型，来观察如果小鼠携带有过多的MeCP2蛋白，是否能表现出类似自闭症的表型。

2.5 内侧前额叶皮层中毒蕈碱乙酰胆碱受体的拮抗作用

Robinson等[21]阐述了内侧前额叶皮层中毒蕈碱乙酰胆碱受体的拮抗作用对背景前暴露促进作用的破坏效应。研究表明，胆碱能功能在背景恐惧条件的变异中起作用，称为背景前暴露促进效应(CPFE)。在CPFE中，通常在相隔24 h的各个阶段中，获取背景表示、背景冲击关联以及背景恐惧表达。在每个阶段(环境暴露前，即刻休克训练和测试)之前，全身施用东莨菪碱(一种毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂)扰乱幼年大鼠的 CPFE。背部海马(dHPC)胆碱能功能对这种作用有显著贡献，因为在CPFE的任何单个阶段之前局部将东莨菪碱注入dHPC产生与全身施用相同的破坏作用。目前的实验将这些发现扩展到牵涉CPFE的另一个前脑区域——内侧前额叶皮层(mPFC)。研究表明mPFC胆碱能功能是确保CPFE性能成功的必需条件。

2.6 脆性X小鼠功能障碍与脆性X智力低下蛋白

脆性X综合征(FX)通常被认为是一种发育障碍，由于突变而破坏了脆性X智力迟钝蛋白(FMRP)的转录，FMRP继而调节其他蛋白质的转录和参与生命中未知数量的蛋白质与蛋白质相互作用。除了已知的发育问题之外，可能有一些功能障碍也是由于正在进行的FMRP的缺乏。Siegel等[22]展示了FX模型小鼠在前额叶皮层(prefrontal cortex，PFC)依赖性任务中显示出了明显的缺陷。有条件的仅在成年小鼠的PFC中敲除FMRP基因，结果在FX模型小鼠和有条件的敲除FMRP小鼠均观察到无学习表型和延迟学习的比例增加。这表明FMRP在神经功能中的作用可能与发育失调相脱离，并且PFC功能可以在成年FX脑中恢复[23]。

2.7 神经元型一氧化氮合酶对认知障碍和抑郁样行为的影响

Zhu等[24]研究了神经元型一氧化氮合酶对戊四氮(PTZ)诱发的认知障碍和抑郁样行为的影响。作者使用戊四氮(PTZ)诱发慢性癫痫模型，结果确定了神经元型一氧化氮合酶(nNOS)作为触发信号分子能够启动PTZ诱发引起的认知障碍和抑郁样行为。此外，研究还发现海马MAPK和PI3K/AKT信号通路都是响应PTZ点燃而被激活，并与海马中活性氧(ROS)水平的升高相一致。

2.8 犬尿喹啉酸(KYNA)、神经颗粒素(Nrgn)与前额叶皮层认知障碍

N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂犬尿喹啉酸(kynurenic acid，KYNA)和突触后钙调蛋白结合蛋白神经颗粒素(neurogranin，Nrgn)已涉及神经和神经精神性疾病，包括阿尔茨海默病和精神分裂症。研究表明[25]，全身性双重脂多糖(LPS)注射可增加内侧前额叶皮层(mPFC)中的KYNA，伴随着活化B细胞的核因子κ链(NFκB)的磷酸化增加和活化T细胞的核因子(NFAT)激活。mPFC中KYNA的升高可以直接调节NMDA-Nrgn-CaMKII信号，表明影响该途径的神经炎症状态可能与认知功能障碍有关。

3 神经退行性疾病的几种探索性治疗研究

3.1 多巴胺D1增效剂在神经退行性疾病中的治疗效用

DETQ是人工合成的多巴胺D1受体的变构增效剂，Bruns等[26]在治疗模型中进行了测试确认对D1激动剂有响应。由于DETQ亲和力的种属不同，所有啮齿动物实验使用表达人类D1受体的转基因小鼠(hD1小鼠)。单独给予DETQ扭转由低剂量利血平引起的运动性抑郁症。DETQ也可与L-DOPA发挥协同作用，逆转较高剂量的利血平所产生的剧烈运动功能的减退。这些结果表明帕金森病的单药治疗和辅助治疗均有潜力。DETQ明显增加乙酰胆碱和组胺在前额叶皮层的释放，并增加组胺代谢物在纹状体中的水平。在海马中，DETQ和胆碱酯酶抑制剂rivastigmine的组合增加乙酰胆碱的程度比任何一个单独的药物要高。

3.2 穿心莲内酯(andrographolide)：一种有前途的治疗剂

过度激活神经胶质细胞衍生的先天性免疫因子会诱导引起神经退行性疾病(如工作记忆障碍)的神经炎症。Das等[27]研究了穿心莲植物的主要成分，穿心莲内酯在减轻反应性胶质细胞衍生的工作记忆障碍方面有作用。研究表明，穿心莲内酯处理后，活性小胶质细胞和反应性星形胶质细胞标记物也下调。穿心莲内酯抑制小胶质细胞MIP-1α，P2X7受体和其下游信号传递介质包括炎性体NLRP3，半胱天冬酶和成熟IL-1β的过度表达。此外，体内迷宫研究表明穿心莲内酯治疗逆转了LPS诱导的行为和工作记忆障碍，可见，穿心莲内酯可以预防神经炎症相关的神经变性，并改善皮层和海马区域的突触可塑性标记，提示穿心莲内酯可能是治疗神经炎症和与记忆障碍相关的神经系统疾病的新型药理对策。

3.3 维生素E对内侧前额叶皮层的保护作用

阿斯巴甜(Aspartame)是一种用于约6 000种无糖产品的人造甜味剂，食用阿斯巴甜可能与各种神经紊乱有关。Jahangir等[28]评价了阿斯巴甜对内侧前额叶皮层(mPFC)的作用以及维生素E的神经保护作用。用阿斯巴甜处理的大鼠的mPFC体积、下边缘体积、神经元数量、神经胶质细胞数量，每个神经元的树突长度和每个树突长度的棘突数量减少了7% ～61%。然而，随着维生素E和阿斯巴甜的消耗，神经元数量、神经胶质细胞数量和大鼠在八臂径向迷宫中的表现得到改善。可见，维生素E可以改善这些变化。

3.4 电针治疗与海马、前额叶皮层的神经化学变化

电针(EA)已广泛用于治疗脑缺血后的认知障碍。然而，EA的功能机制尚未完全阐明。最近有研究探讨GV20和DU24穴位电针是否能通过改变缺血再灌注(I/R)损伤的大鼠海马和前额叶皮层的神经化学代谢来改善学习记忆能力[29]。结果可见，GV20和DU24穴位EA可能通过增加I/R损伤大鼠HPC和PFC中N-乙酰天冬氨酸和胆碱的水平来改善学习记忆能力。电疗法在治疗中风和认知障碍方面表现出确定的临床疗效，可改善神经功能缺损和减少脑梗塞体积。先前的研究也表明双侧合谷(LI 4)和太冲(LR 3)穴位的电针会增加缺血半暗带中NAA的水平，并提高记忆量表评分。

4 运动干预对神经退行性疾病的作用

阿尔茨海默病(AD)是一种以老年人进行性神经退行性疾病为特征的破坏性疾病。流行病学和临床研究报道，体育锻炼可能会阻止 AD的进展。Zhang等[30]调查了长期跑步运动对小鼠AD病理级联反应的影响。结果运动5个月后，在淀粉样蛋白β(Aβ)沉积、Aβ面积分数、斑块数量和大小方面有显有著改善，同时长期跑步运动可以增加神经元密度并减弱星形胶质细胞的活化。总之，长期跑步锻炼对Aβ负荷和星形胶质细胞激活具有神经保护作用，这有助于AD的治疗。

Azimi等[31]研究了中等强度跑步机锻炼对Aβ诱导的学习和记忆障碍的影响，以及对负责增加AD动物模型中海马BDNF的上游途径的作用。将Abeta显微注射到海马的CA1区域，然后在显微注射后7天将运动组中的动物进行中等强度的平板运动(4周，每周5次)。结果表明，海马内注射Abeta1-42损害空间学习和记忆，AMPK活性降低，海马中PGC-1α/FNDC5/BDNF通路被抑制。而中等强度跑步机锻炼改善了Abeta1-42诱导的空间学习和记忆缺陷，伴随着恢复的AMPK活性和PGC-1α/FNDC5/BDNF水平。提示通过运动增加的AMPK活性和PGC-1α/FNDC5/BDNF途径的上调，可能介导运动对Abeta诱导的学习和记忆障碍的有益缓解作用。

Kelly等[32]观察了急性的高强度运动对黑质和帕金森病前额叶皮层的作用。招募17名PD患者进行运动干预，在运动干预结束时，收集2次休息状态功能磁共振成像(fMRI)。在一次运动前后使用低频波动幅度(the amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)检查PD参与者的运动急性效应。对于运动训练的PD参与者，检查临床变量(即PDQ-39生活质量和MDS-UPDRS)与ALFF值的相关性。结果观察到，急性运动使右侧腹内侧前额叶皮层(PFC)、左侧腹外侧PFC和双侧黑质(SN)内的ALFF信号增加。生活质量与腹内侧PFC和腹外侧PFC内的ALFF值正相关。鉴于双侧黑质(SN)和PFC在PD患者运动和非运动症状中的作用，如果这些区域内的大脑活动急剧增加(如果经常重复，如运动训练)，则可能成为潜在的运动机制诱导PD特异性的临床益处。Alkadhi等[33]调查了跑步机运动训练对AD大鼠模型的齿状回(DG)和海马CA1区域中阿尔茨海默病(AD)相关蛋白质分子水平的影响。结果Aβ输注显著增加海马CA1和DG区域中的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)、分泌酶β位点APP切割酶-1(BACE-1)和Aβ的蛋白质水平。结果还显示，4周的跑台运动阻止了两个海马区APP，BACE-1和Aβ蛋白水平的增加。然而，锻炼并不影响正常大鼠中这些蛋白的水平。因此认为，运动可能会改变APP加工途径的平衡向非致病途径发展，这很可能是通过增加AD模型大脑中的BDNF水平来实现的。