张菁华 高群

【摘 要】卟啉病是一类以血红素生物合成缺陷为特征的遗传性先天性代谢障碍，以卟啉及其前体的过度积累和排泄为特征。急性间歇性卟啉症（acute intermittent porphyria，AIP）是急性卟啉症最常见、最严重的表现形式。AIP表现为急性疼痛发作，通常出现在腹部，伴有交感神经系统过度兴奋、低钠血症，有时伴其他神经症状，如虚弱、谵妄和癫痫发作，通常需要住院治疗。但是目前尚无证据表明卟啉病会导致慢性精神症状[1]。如果不及时诊断和适当治疗，可能危及生命。故预防该病的急性发作显得尤为重要。低剂量预防性的输注血红素能降低血浆卟啉前体水平，改善急性发作的频率和严重程度。在本报告中，我们给两名AIP患者预防性地静脉输注血红素，现汇报如下。

【关键词】预防性血红素治疗;急性间歇性卟啉症;医疗费用;生活质量

1 方法

将这两位受试者纳入一项前瞻性观察研究中，纵向研究复发性AIP。在入组前已获得详细的病史、既往就诊和治疗过程。频繁的复发性发作被定义为试验前12个月内至少有3次需要治疗的急性卟啉症发作，其中至少有一次发作需要在医院或诊所进行血红素治疗。受试者同意参与研究，接受每周一次，每次输注血红素剂量为4mg/kg体重，作为预防措施，并接受连续11个月的随访。

2 病例分析

2.1 病例1

2.1.1 一般资料

一名22岁女性，既往有肾结石病史，在初次评估时出现2-3天的全腹痛。有腹泻和便秘交替的病史，她曾因未确诊的腹痛每3到4周入院治疗一次，持续2年。吸烟史（每天一包），不饮酒。急性肝炎诊断结果为阴性。她接受了结肠镜检查、上消化道内窥镜检查、腹部和骨盆的CT和超声波检查，所有检查结果都是正常的。肾结石已被移除，但是没有减轻发病的频率和严重程度。她还接受了胆囊切除术，发现没有胆结石，也没有胆管异常的迹象。除了在月经周期黄体期出现更严重的症状外，反复发作的剧烈疼痛没有可确定的诱因。也被建议可能患有特发性胃轻瘫，但胃排空研究是正常的。家族史并不突出，只是她的母亲多年来断断续续地出现类似的症状，没有明确的诊断。该患者有三个兄弟姐妹，据报道无症状，拒绝接受任何评估。

参考病史，我们考虑到她可能患有急性肝卟啉症（ahp）。初步检查显示尿ALA和PBG均升高 ，粪便和血浆总卟啉均正常。基因检测到c.992C>T的错义突变，对应于她的一个HMBS等位基因中的p.A331V。这些结果表明病人有AIP。半年内，这位患者每月返回医院一次，且每次急性发作都需要住院治疗。在这种反复发作的情况下，我们说服她接受每周预防性静脉输注血红素的试验。

2.1.2 结果

（1）患者1接受预防性静脉输注血红素试验前后，就诊次数对比。见表1。

（2）急性发作期间和试验期间尿排泄的检测，见表2及表3。

（3）症状控制情况和生活质量。

在11个月的随访中，症状显著改善，急性发作减少。还表示，每周输注有助于她继续日常活动和提高生活质量。例如，她说，她不需要因为疾病而错过工作，并再次能够定期锻炼。

2.2 病例2

2.2.1 一般资料

一名59岁男子，既往有AIP病史，并患有高血压，数年内反复急性发作，至少每月住院一次，每次持续6-7天。基因检测到一个突变位点c.713T>C（p.L238P），这是一种已知与AIP相关的突变。典型的每月发作包括严重腹痛、背痛、恶心和厌食症，这需要反复就诊和每月住院治疗。还因为慢性腹痛接受了胆囊切除术，但没有任何效果。大多数复发性发作没有明确的诱因或原因。家族病史显示，他的弟弟也有类似症状，但拒绝接受全面评估。经常抽烟，但不喝酒。

他的尿PBG、ALA和尿卟啉明显升高。在住院期间，需要输注血红素、葡萄糖、大剂量静脉麻醉镇痛剂和抗恶心药物以控制症状。血清铁蛋白水平也升高，这可能是多年的血红素灌注导致的继发性铁超负荷。在他经历了每个月都要住院5-7天才能控制病情后，接受了每周预防性静脉输注血红素的试验。

2.2.2 结果

（1）患者2接受预防性静脉输注血红素试验前后，就诊次数对比。见表4。

（2）急性发作期间和试验期间尿排泄的检测。见表5。

样本为每天输注血红素之前的晨尿。

（3）患者2试验前后医疗费用对比：试验前11个月期间，该患者共住院13次，门诊处理18次，花费38108元;试验后11个月期间，共住院3次，门诊处理3次，花费28108元。与频繁住院相比，每周預防性门诊输液的年成本降低了约25%。

（4）症状控制情况和生活质量。

在随访中，疼痛、恶心、呕吐和症状的自我感觉均有持续改善。该患者依赖阿片类药物，与患者1相比，对疼痛的主观感觉可能更高。与之前每月5-7天的入院相比，每周输注也改善了患者的生活质量。还表现出疼痛耐受性提高，症状严重程度降低，总体满意度和幸福感提高。例如，十多年来，他每个月都要住院5-7天，而现在他能够再次有激情追求他热爱的摄影和旅行。

3 讨论

急性卟啉病是由于羟甲基胆素合酶（HMBS）基因的突变，导致胆色素原脱氨基酶（ PBGD）活性降低，该酶是血红素生物合成途径中的第三种酶。通常在青春期后开始发作，可由药物、压力、外源性激素、妊娠、月经、营养状况和感染等外源性因素触发，但对许多患者而言，未发现任何触发因素。尿卟胆原（PBG）和5-氨基酮戊酸（ALA）的测量值升高，仍然是急性卟啉病初始诊断的主要手段。

AIP经常复发，定义为一年内发作3次以上，其中至少有一次发作需要静脉输注血红素治疗。频繁复发性发作，使患者处于一种虚弱的疾病状态，严重损害了生活质量的同时，对卫生保健系统也造成重大负担。即便确定的诱发因素已去除，仍会频繁发作，而血红素可用于预防复发性发作。我们报告的两例复发性AIP患者，与需要住院治疗控制AIP急性发作的患者相比，我们的受试者通过每周预防性静脉输注血红素，在临床访问和随访电话中报告了整体健康状况和生活质量均有显著改善。同样值得注意的是，由于急性发作的发生率下降，减少了急诊室的就诊次数和住院次数，总费用显著减少，减轻医生负担，改善医患关系和提升了相互信任，这对于更好地管理慢性病患者（如AIP）至关重要。

众所周知，静脉血红素治疗存在潜在的并发症，包括静脉炎，发热，铁超负荷和罕见的严重血栓事件，因此，其应用仅限于已确诊的急性肝性卟啉症患者[2]。我们也尝试了较低的输注频率[例如，每两周或三周一次，或者仅在与月经周期相关的每月发作的妇女出现AIP症状之前的一周内]，但是，我们没有发现这种替代疗法与每周一次输注一样可靠有效。总之，对于频繁反复发作的患者，根据病情的严重程度进行个体化的预防性输液可能是有益的，但是，具体指导方针、预防性血红素给药的最佳频率，或何时考虑停止预防性治疗的试验，都没有明确的规定。

同样值得注意的是，在每周预防性输注血红素期间，ALA和PBG的过度排泄通常继续明显，但急性发作的频率大大降低。这些观察提示了ALA和PBG的过量产生与急性发作的发展之间没有非常明确的关系。但是，当急性发作时，它们都显著升高，这仍然是事实。

我们建议，增大样本量，对精心挑选的患者，进行更多的多中心前瞻性研究，制定每周门诊方案，可能有助于我们更好地了解预防性血红素静脉输注对有严重症状的AIP患者的诊治疗效。

参考文献

[1]雷利静，郭永红，杨媛.以反复腹痛为主要临床表现的急性间歇性卟啉病1例及文献复习[J].世界华人消化杂志，2017，25（12）：1128-1134.

[2]E. Pischik， R. Kauppinen， An update of clinical management of acute intermittent porphyria， Appl. Clin. Genet. 8 （2015） 201-221.