周诚忠，夏炎春，夏海波，闻振宇，周建平

(中国人民解放军联勤保障部队第九〇六医院放疗中心，浙江 宁波 315040)

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在我国是最常见、恶性程度最高的消化系统肿瘤，发病率与病死率均居于首位[1]。肝癌患者早期症状表现隐匿，病情进展迅速，预后差，易侵犯门静脉血管，形成门静脉癌栓(portal vein tumor thrombosis，PVTT)，导致门静脉高压，肝内广泛播散，全身多处转移，从而失去手术切除的机会[2]。PVTT是HCC最主要的预后不良高危因素之一，经皮肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)广泛应用于中晚期HCC的治疗，但对伴有PVTT的患者效果欠佳，无法清除原瘤灶周围亚临床病灶。

体部伽玛刀立体定向放疗、调强放疗、图像引导放疗等，利用立体定向装置和CT、MRI影像诊断设备，能针对肿瘤治疗靶区实施摧毁式精准放疗，靶区剂量集中，周围正常组织损伤更小，在提高治疗效果的同时能有效降低不良反应的发生率，目前已广泛应用于HCC伴PVTT的治疗[3]。本研究回顾性分析64例体部伽玛刀立体定向放疗联合TACE治疗HCC合并PVTT患者的临床资料，以评价伽玛刀联合TACE治疗的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入标准：1)经病理学、影像学、生化检验等临床诊断均符合原发性肝癌诊疗规范(2015版)[4]确诊，患者均签署知情同意书；2)入组病例门静脉癌栓累及门静脉主干或累及门静脉一二级分支，但还未导致门静脉完全阻塞；3)肝功能Child-Pugh分级为A级或B级；4)无肝外区域淋巴结转移或其他脏器血行转移；5)一般行为状态ECOG≤2分；6)患者全身状况无TACE及SBRT治疗禁忌证。

收集中国人民解放军联勤保障部队第九〇六医院收治的64例HCC伴PVTT患者的临床资料，收治时间：2010年1月至2016年3月。PVTT由2名高年资影像学诊断医师进行诊断，参考评阅腹部CT或MRI三期动态增强扫描影像，证实肝内存在肿瘤灶且门静脉主干或主要分支内存在癌栓。按治疗方法的不同将64例患者分为观察组(n=32)和对照组(n=32)。2组性别、年龄等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组临床病理资料比较 例

Trunk：主干；Branch：分支；AFP：甲胎蛋白。

1.2 治疗方法

对照组采用单纯TACE治疗，观察组采用TACE联合体部伽玛刀立体定向放疗。TACE治疗用改良Seldinger技术行右股动脉穿刺，在DSA下将动脉导管插至肝固有动脉后进行造影，明确肿瘤的大小、数量、位置及供养血管，再进一步超选至肝内肿瘤供血动脉注入化疗药物5-氟尿嘧啶(250 mg·支-1，上海东旭制药，批号：FA130111)1000 mg联合顺铂60 mg(20 mg，山东齐鲁制药，批号WAZA120906)或注射用奥沙利铂(50 mg·支-1，赛诺菲安万特，批号：11E18)50 mg灌注，然后酌情使用表柔比星40 mg(10 mg·支-1，辉瑞制药，批号：120909401)与碘化油15 mL(10 mL·支-1，山东烟台制药，批号：130316)。必要时加用明胶海绵对肿瘤供血动脉进行栓塞，栓塞靶血管后再次行肝动脉造影，评估栓塞程度及肝动脉其它分支的血流情况。术后进行保肝、镇痛、水化等对症治疗，TACE间隔4～8周1次，共分2次进行。

体部伽玛刀立体定向放疗在TACE后2周进行，采用LUNA-260型伽玛射线SBRT系统、C形臂拉弧结构，42个·60Co-1扇形分布放射源进行治疗。患者仰卧于专用碳纤维立体定向体部定位框内，双手抱肘上举置于头顶后，真空垫负压成型固定体位，患者在平静呼吸时，64层螺旋增强CT以层厚3 mm，层间距1 mm连续扫描(延迟100～150 s)，扫描范围从隆突分叉至髂脊水平，增强扫描包括病灶10 cm范围，扫描完成后将采集的定位图像输入LUNA-260型月亮神放射治疗计划系统30.05(西安一体医疗科技有限公司产品)进行治疗计划设计。由至少2名高年资的医师和物理师进行靶区和重要器官勾画、靶区勾画在增强CT定位图像上进行，并参照其余影像学资料如肝脏增强MRI、PET-CT，照射范围包括原发灶和静脉癌栓区，GTV外放3～5 mm形成PTV，以50%～70%等剂量曲线覆盖靶区边缘。分割模式：照射剂量3～5 Gy·次-1，5 次·周-1，共治疗7～12次，总照射剂量30～50 Gy，按LQ公式计算生物等效剂量(biological equivalent dose BED)，BED=nd[1+d/(α/β)],α/β=10,病灶的BED约在45～60 Gy。每例患者均需要在治疗过程中行CT离线体位验证2～3次，确保放射治疗定位、计划以及治疗过程的准确性。

1.3 随访及评价标准

治疗结束后6～8周行腹部增强CT或MRI扫描、AFP水平评估HCC及PVTT近期疗效，以后每3个月随访1次，随访方式包括电话及门诊随访，随访至2018年3月31日。随访期结束后评价远期疗效，自治疗开始之日起计算生存期。

近期疗效参考实体瘤客观疗效评价标准(RECIST)，完全缓解(CR)：可见病灶完全消失至少维持4周；部分缓解(PR)：肿瘤直径或PVTT长度缩小≥30%，至少维持4周；稳定(SD)：介于PR与PD之间；进展(PD)：原发肿瘤直径或PVTT长度增大≥20%或出现肝内新病灶。有效率=(CR+PR)例数/总例数×100%。急性放射性损伤根据美国肿瘤放疗协作组(RTOG)的急性放射性损伤分级标准[5]。

1.4 统计学方法

采用SPSS23.0统计软件包进行数据处理，计数资料的比较采用χ2检验或Fisher精准对数据进行处理。生存曲线用Kaplan-Meier方法进行评估，用log-rank检验进行比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

64例患者均按计划完成放疗，放疗结束1～3个月后复查腹部增强CT或MRI检查，评价肿瘤大小。观察组有效率为78.13%，显著高于对照组的50.00%(P=0.019)，见表2。

表2 2组近期疗效比较

2.2 急性不良反应

观察组患者10例出现食欲下降及轻度的恶心、呕吐，3例肝功能异常、肝区疼痛、腹胀，放射性十二指肠溃疡2例;对照组8例出现食欲下降及轻度的恶心、呕吐，2例肝功能异常、肝区疼痛。观察组的急性不良反应发生率为46.88%(15/32)与对照组的31.25%(10/32)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。经对症处理后，2组患者不良反应逐渐缓解，均未出现严重的放射性肝炎、胃肠道穿孔、腹腔大出血，癌栓脱落导致的肺栓塞、脑梗塞等并发症。

2.3 远期疗效

2组随访率为100%，随访期内患者总生存时间为7～51个月，中位生存时间20个月，观察组生存期(14.87±2.12)个月、高于对照组的(9.93±1.71)个月(P<0.05)。观察组1、2年总生存率分别为65.6%、37.5%，对照组为37.5%和9.4%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表3。

表3 2组远期疗效比较

3 讨论

PVTT是肝癌细胞侵犯门静脉主干或分支的管腔内长出的癌性栓子，是临床外科医生无法彻底手术切除的最常见原因，影响肝脏正常血供，促进肝内病灶转移，易使肝功能受损，是肝癌进展的重要标志，治疗方法不多，预后差，自然生存期短，如果不治疗中位生存时间仅为2.7～4个月[6]。而TACE目前已成为治疗肝脏肿瘤的首选方法之一，另一方面可经肝动脉及其分支灌注高浓度的化疗药到达肿瘤部位直接杀死肿瘤细胞，另一方面栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤缺血坏死，近期疗效可。但若HCC患者合并PVTT，单纯的TACE疗效并不理想。因此，如何探索新的治疗方案来改善HCC合并PVTT患者的预后，显得尤为迫切。

近年来，随着临床治疗技术提高和设备的改善，有研究[7]发现，TACE并非HCC合并PVTT的绝对禁忌，其疗效受肿瘤侵犯程度、肿瘤形态及肝功能等多重因素的影响。放疗一直以来便是治疗恶性肿瘤的三大常规手段之一，以往被广泛应用于头颈部、肺部及盆腔肿瘤，而对肝癌并不十分适用，但随着计算机、影像诊断、放射治疗设备的飞速发展，伽玛刀立体定向放疗作为一种精确外放疗技术，可对肿瘤病灶区域进行聚集放疗，剂量曲线陡峭，极大地提高了治疗靶区的放射剂量，并降低了对周围器官和组织的照射，进而其在保证杀灭肿瘤细胞的同时极大减少对正常组织的损伤[8]，这为放疗在肝癌领域的应用提供了可能。

国内外学者[9-10]已经陆续报告采用现代精确放疗技术治疗不可切除的HCC伴PVTT的临床实践，但疗效似乎均不理想。而另一方面，若运用放疗联合TACE治疗HCC伴PVTT，其疗效将明显改善，甚至与手术相当[11-15]。如LI等[12]一项病例对照研究比较了112例精准放疗联合TACE和735例行单纯TACE的病例，在所有HCC伴PVTT病例分析中，放疗联合TACE较单纯TACE治疗的中位生存时间更长(10.9个月vs 4.1个月)，而刘永国[13]的研究结果显示，TACE联合放疗组的有效率为80%，1年生存率为40%，明显高于单纯TACE组的有效率(43.3%)及1年生存率(20.0%)。LEE等[14-15]均对PVTT患者接受TACE及放射治疗的效果进行了报道，疾病控制率达到了73.9%，对治疗有反应的患者中位生存期达到了13.7个月，疗效较单纯的放疗或TACE治疗均明显改善。TACE联合体部伽马刀治疗HCC伴PVTT患者的疗效优于单纯TACE，这可能两者既互补各自的不足短处，又存在协同抗肿瘤作用，两种联合治疗方案无交叉耐药，PVTT的肿瘤类型早期以增殖型为主，相对来说对放射线比较敏感，属于放疗敏感组织，其α/β比值为11.2，放疗敏感性相当于低分化腺癌。

伽玛刀体部放疗能使癌栓短期内失去活性或处于停滞不前，同时化疗药物5-FU等能够有效改善肿瘤细胞对放射线的敏感性，具有放疗增敏作用，TACE通过造影可明确肿瘤的血供情况及子病灶，一方面注入栓塞剂碘油杀死肿瘤中央部分癌组织使瘤体缩小，周边由门脉供血部分由放疗有效控制，另一方面因碘油沉积有利于放疗靶区的勾画，缩小了计划靶体积，可以提高放疗的总剂量并减轻放疗相关的不良反应。本研究观察组(放疗联合TACE组)放疗后总有效率(CR+PR)为78.13%(25/32)，观察组1、2年总生存率分别为62.5%和37.5%，平均生存期为(14.87±2.12)个月，均显著高于对照组(P<0.05或P<0.01)，显示出较好的疗效。

本研究结果还显示，2组患者的不良反应主要表现为腹泻、恶心呕吐、肝功能异常、肝区疼痛、腹胀、放射性十二指肠溃疡等，2组的急性不良反应发生率无明显差异(P>0.05)，且所有的不良反应在治疗结束或对症处理后均可缓解，未见严重不良反应。

综上所述，体部伽玛刀立体定向放射治疗联合TACE治疗HCC合并PVTT是一种安全、有效、微创的治疗手段，其治疗时间短，不良反应轻微，适用于晚期姑息性的HCC患者，在一定程度上可改善患者的预后，有较大的临床价值。但本研究样本量小，属单中心、回顾性研究，治疗的最佳适应证、最佳时间剂量分割模式、远期疗效及放疗反应损伤等仍有待于大样本、多中心，前瞻性多学科、多模式的联合协作来做进一步临床研究。