洪真真，王婉茹，孙志纯，黄文森，卓雅芬，张 翼

(1.福建医科大学附属泉州第一医院内分泌科； 2.泉州医学高等专科学校内科学教研室，福建 泉州 362000)

CA19-9是一种低聚糖肿瘤相关抗原，作为胰腺、结直肠、卵巢、肝脏、胆道、肺(腺癌)及其他肿瘤的主要标志物被广泛应用于临床，其中以胰腺癌升高最为明显。CA19-9为非特异性肿瘤相关抗原，许多良性疾病如急慢性胰腺炎、胆道梗阻疾病也会导致CA19-9升高[1]。糖尿病是一种胰岛慢性炎症疾病，急慢性糖脂毒性在糖尿病发生发展中起到重要的作用。有研究[2]显示，糖尿病是胰腺癌的危险因素，其总体危险系数为1.4～2.1，因此，当2型糖尿病患者出现CA19-9升高应引起高度重视。既往研究[3-5]认为，2型糖尿病患者CA19-9水平较健康对照组显著升高，且与糖化血红蛋白(HbA1c)呈正相关，经降糖治疗后，CA19-9水平明显下降，而CA19-9水平与果糖胺关系如何，研究较少且具有争议。本研究旨在探讨健康人群及不同血糖状态下2型糖尿病患者血清CA19-9变化特点及其可能影响因素，为伴有CA19-9升高的2型糖尿病的鉴别诊断及评估提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年4月至2016年4月于福建医科大学附属泉州第一医院住院的2型糖尿病患者及同期在该院进行体检的人群。排除既往有急慢性胰腺炎病史、胰腺手术外伤史及既往明确有肿瘤病史的糖尿病患者。共入选250例体检人群(健康对照组)、650例经超声检查证实未合并腹部肿瘤的2型糖尿病住院患者，其中男460例，女440例。根据HbA1c水平，将2型糖尿病患者分为血糖控制良好组(HbA1c<7.0%，良好组，n=217)及血糖控制欠佳组(HbA1c≥7.0%，欠佳组，n=433)。所有入选者均签署知情同意书。

1.2 检测指标

HbA1c的测定采用ADAMS A1c HA-8180全自动分析仪；果糖胺、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、尿酸(UA)、肝功能测定采用BECKMAN 5800全自动分析仪；CA19-9检测采用全自动化学发光法测定(UniCelDxI 800，参考范围0～25 U·mL-1)；空腹C肽(FCP)及餐后2 h C肽(2 hCP)采用电化学发光法测定。

1.3 统计学方法

正态分布定量资料以均数±标准差表示。多组间比较采用单因素方差分析，2组比较采用独立样本t检验，相关分析采用Person相关分析法，多因素分析采用多元逐步回归分析。使用SPSS 21.0软件进行统计分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组各项指标比较

3组性别、良好组和欠佳组的病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)；健康对照组BMI、FPG、2 hPG、果糖胺、HbA1c、肾小球滤过率(GFR)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、尿酸(UA)水平显著低于良好组和欠佳组(P<0.05)；健康对照组TC、HDL-c、LDL-c均高于良好组和欠佳组，而TG低于良好组和欠佳组(P<0.05);欠佳组C肽水平低于良好组(P<0.05)。详见表1。

指标健康对照组(n=250)良好组(n=217)欠佳组(n=433)P性别/男/女,n/n125/125102/115233/2000.240年龄/岁50.24±5.3859.35±12.06∗57.79±13.15∗<0.001病程/月—86.37±68.6190.39±75.460.530BMI/(kg·m-2)23.32±2.8824.68±3.43∗24.24±3.53∗<0.001

表1(续)

1 mmHg=0.133kPa。*P<0.05与健康对照组比较；#P<0.05与良好组比较。-:无数据。

2.2 3组血清CA19-9水平比较

健康对照组、良好组、欠佳组血清CA19-9水平分别为8.30±4.63、14.01±14.59、28.68±14.42 U·mL-1。组间比较显示健康对照组显著低于糖尿病组(P<0.001)，欠佳组高于良好组(P<0.05)。

2.3 CA19-9与各指标的相关性分析

CA19-9水平与BMI、SBP、DBP AST、ALT、HDL-c、FPG、2 hPG、FCP、2 hCP、HbA1c及果糖胺均显著相关(P<0.05)，其中与HbA1c及果糖胺的相关系数最高，详见表2及图1。

2.4 CA19-9多因素逐步回归分析

以CA19-9为因变量，以BMI、SBP、DBP AST、ALT、HDL-c、FPG、2 hPG、FCP、2 hCP、HbA1c及果糖胺为自变量，进行多元逐步回归分析，最终进入回归方程的指标为AST、果糖胺，相应的标准化回归系数为0.437及0.243(P<0.05)。

表2 CA19-9与各指标的相关性分析

*P<0.05；**P<0.001。

CA19-9

CA19-9

CA19-9图1 CA19-9与AST、果糖胺、HbA1c的相关性

3 讨论

糖类抗原CA19-9是一种胃肠道肿瘤相关抗原，属低聚糖类抗原，其结构为唾液酸化的Ⅰ型乳糖系岩藻五糖，由胰腺、胆管、结肠、胃、子宫内膜和唾液腺的上皮细胞分泌[6-7]。本研究结果显示,血糖控制欠佳组CA19-9水平较控制良好组、健康对照组显著升高，且回归分析显示，果糖胺升高是CA19-9的危险因素。

高血糖是影响胰腺炎症状态并导致血清CA19-9过度分泌的关键因素[8-9]，CA19-9由胰腺外分泌细胞分泌，因此胰腺慢性炎症不仅会加剧葡萄糖调节异常，还会导致CA19-9过度分泌[9-10]。CA19-9与血糖控制的相关研究目前并无完全一致的结果，于浩泳等[7]报道，CA19-9与HbA1c及糖化血清白蛋白(GA)均具有良好的正相关，且与HbA1c的相关性更高；但也有研究[11]显示，HbA1c对CA19-9的影响高于GA。糖尿病患者CA19-9分解代谢下降的可能原因为CA19-9和/或涉及CA19-9分解代谢蛋白质的糖基化增加[11]。高血糖状态下，有限组织正常细胞被前脂肪细胞或纤维结缔组织替代，淀粉样物质沉积于胰岛内形成玻璃样变，致组织破坏、细胞变性坏死的病理改变进一步加重，导致核细胞内的糖蛋白成分包括CA19-9大量释放入血，故血清CA19-9水平轻度升高可作为胰腺外分泌功能损害的一个迹象[10,12]。

本研究结果显示，果糖胺而非HbA1c是影响2型糖尿病患者CA19-9水平的主要因素之一。YOSHIMASU等[13]报道，肿瘤患者中血清CA19-9第一个隔室及第二个隔室消失曲线的半衰期分别为(0.5±0.1)、(4.3±1.5)d;RAPELLINO等[14]基于手术切除肿瘤时的衰减曲线计算得出，CA19-9的半衰期为1.1 d，而糖尿病患者CA19-9的半衰期为 9～10 d[11]。果糖胺主要反映糖尿病患者近2～3周的血糖控制情况，HbA1c是反映近2～3个月血糖控制情况[7]，因此，笔者推测这可能是果糖胺对CA19-9的影响较HbA1c大的原因之一。临床上，笔者观察到，病程较短的初发2型糖尿病患者CA19-9升高较为常见且数值较高，提示血糖的急剧升高可能是CA19-9升高的重要因素之一，包括慢性持续性高血糖的短暂性血糖升高，但这一推测仍需大样本数据进一步验证。DU等[9,15]发现，血脂异常与慢性胰腺炎的风险具有相关性，特别是在HDL-c降低、LDL-c和TC水平增加的患者中，本研究相关性分析显示，HDL-c与CA19-9呈显著负相关(r=-0.162,P<0.001)。

除果糖胺外，本研究结果显示,AST亦是影响CA19-9水平的重要因素。AST和ALT是评价肝功能的敏感指标，高血糖时，由于胰岛素抵抗导致肝脏脂肪堆积，容易导致肝细胞功能进一步受损，肝星状细胞激活、增殖，从而诱发肝细胞气球样变性、炎症、坏死，导致肝功能损害使肝酶升高[16]。肝酶学与糖尿病相关性研究结果目前并不完全一致，有研究[16]显示2型糖尿病合并代谢综合征时其肝酶水平包括ALT、AST和谷氨酰转移酶(GGT)均明显增高;但也有研究[17]显示,ALT和GGT异常与胰岛素抵抗和糖尿病患病独立相关,而AST并不是糖尿病的独立因素，ALT、AST和GGT水平与胰岛素分泌指数无明显关系。本研究结果显示,AST是影响CA19-9的重要因素，可能与短暂高血糖对肝脏二次损害相关。

肿瘤标志物不仅在癌变时发生异常表达，也受炎症反应、性别、年龄等因素影响[18]，非恶性疾病中也可出现异常表达。因此，笔者认为，判断糖尿病患者CA19-9升高的原因时，应结合患者的症状及其他检验结果全面地综合分析，可待血糖稳定下降后，再行检验及评估。血糖短期急剧升高的2型糖尿病患者更易出现CA19-9的升高，当血糖下降后CA19-9明显下降的患者其合并恶性肿瘤的可能性较小；反之，则应高度关注是否合并胰腺等肿瘤的可能。

本研究的不足之处：1)本研究纳入人群为横断面研究，未能较好地纵向观察血糖控制前后CA19-9的对比；2)本研究中没有测定血清淀粉酶、脂肪酶、CRP等胰腺炎症的指标，无法进一步了解CA19-9与炎症指标的相关关系。这些不足有待今后完善。