曹芝艳，于泓

(遵义医科大学附属医院，贵州遵义563000)

类风湿关节炎(RA)是一种病因不明的全身性免疫性炎症，全世界发病率为0.5%～1.0%，主要损伤关节滑膜，导致关节畸形和功能丧失，致残率高[1]。研究表明多种因素共同作用导致RA的发生发展，如吸烟、肥胖、肠道微生物群、感染和遗传因素等，病因尚未完全阐明。目前RA的治疗原则主要是通过延缓疾病进展和降低风湿活动性以预防关节损伤、疾病进展和长期残疾[2]，但仍无规范的抗风湿治疗方案。常见治疗方法主要有药物治疗、干细胞移植等，现就上述常见治疗方法的进展综述如下。

1 药物治疗

2016年更新的欧洲抗风湿病联盟(EULAR)[3]建议一旦诊断RA，就应立即开始使用抗风湿药物进行治疗,治疗的目标是达到持续缓解或低疾病活动。RA的药物治疗包括三种不同类型的药物:传统抗风湿药、生物制剂及各种生物仿制药。

1.1 传统抗风湿药 传统抗风湿药物仍是RA治疗的基础用药，常与其他的抗风湿药联合治疗，特别是甲氨蝶呤(Methotrexate)、来氟米特(Leflunomide)和糖皮质激素，且大量研究已证明其联合治疗的有效性，但此类药物因其明显的不良作用局限了其在临床上的使用[4]。

1.2 生物制剂 生物制剂也被称为生物抗风湿药物，与传统的抗风湿药物相比，是一种更直接、更明确、更有针对性的治疗方法，可延缓RA疾病进展，但因其严重的不良作用受到限制，如增加感染风险，导致多发性硬化症和淋巴瘤等神经系统疾病。目前可供选择的生物制剂包括肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)、IL-1受体拮抗剂、IL-6受体拮抗剂、B细胞耗竭剂、T细胞靶向药物及JAK激酶抑制剂，还有尚处于3期研究阶段的Syk抑制剂，分别属于不同的药物类别，具有不同的病理生理靶点。

1.2.1 TNFi 肿瘤坏死因子(TNF)是一种促进关节炎症的信使蛋白，具有多种细胞效应[5]。TNF-α由活化的单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞产生，通过TNF受体1和2发挥促炎作用。TNF-α及其受体的相互作用，可以激活关键信号通路，如NF-κB通路、RANKL信号通路、细胞外信号调节激酶信号通路、肿瘤进展位点2通路以及促凋亡信号传导通路等。TNFi如依那西普、利妥昔单抗、阿达木单抗、高利单抗和赛妥珠单抗，均通过阻止炎症细胞聚集，快速缓解症状。研究[6]表明，与接受其他生物制剂治疗相比，TNFi可以降低RA患者心肌梗死的危险。使用TNFi联合甲氨蝶呤治疗比单独使用任何一种药物都更有效，尤其是在阻止影像学进展方面。TNFi不仅具有快速有效的作用，而且由于其对炎症的快速、长期抑制作用，还能抑制结构关节损伤的进展[7]。Meta分析发现，阿达木单抗或依那西普联合甲氨蝶呤是治疗初治RA患者的最佳药物。此外，对于使用TNFi治疗失败的RA患者，利妥昔单抗、阿巴西普有效。

1.2.2 IL-1受体拮抗剂 IL-1是一种具有免疫和促炎作用的细胞因子，有两种特异性免疫球蛋白样膜结合的IL-1受体(IL-1R)，IL-1RⅠ和IL-1RⅡ。在细胞表面，与IL-1RⅠ相反，IL-RⅡ不传递信号，而是作为结合和抑制IL-1的诱饵受体起作用。阿那白滞素是IL-1受体拮抗剂的非糖基化重组形式，因其具有额外的N-末端甲硫氨酸而不同于天然人蛋白质，通过与IL-1受体结合降低IL-1α和IL-1β的活性；它可以用作单一治疗剂或与风湿药物组合使用，但不应与TNFi联合；其不良作用包括胃肠道反应和过敏以及上呼吸道感染。研究发现，阿那白滞素可改善心脏收缩性，因此，对于合并严重或难治性心包疾病和(或)心脏衰竭的患者，阿那白滞素是较好的选择[6]。

1.2.3 IL-6受体拮抗剂 IL-6受体拮抗剂是一种重要的受体阻滞剂，阻断IL-6信号通路在维持RA治疗中发挥着关键作用[8]。RA患者血清和滑膜液中IL-6水平升高。IL-6在炎症过程中具有多种作用，如刺激浆细胞产生自身抗体、参与T辅助性细胞向Th17细胞的分化、刺激破骨细胞生成，促进炎症性关节组织中血管翳的形成和增殖，破坏受累关节，导致关节外表现。IL-6拮抗剂能有效减少急性期蛋白的产生，起到解热的作用，抑制破骨细胞形成，减少RA的骨破坏[6、9]。目前疗效及安全性得到最大认可的IL-6受体拮抗剂是妥珠单抗和沙利单抗(Sirukumab)，其他IL细胞因子及其受体拮抗剂如IL-17、IL-7、IL-15、IL-18、IL-21、IL-32和IL-33的药物正在临床试验中[8]。2016年更新的EULAR指南[3]指出RA治疗生物抗风湿药和靶向合成抗风湿药应与传统抗风湿药相结合，但在不能使用传统抗风湿药作为联合治疗的患者中，IL-6抑制剂会比其他生物抗风湿药有优势。

妥珠单抗可减轻关节的压痛和肿胀，改善血管通透性、骨代谢，可使骨形成标志物增加、骨吸收标志物减少。一项回顾性研究[9]发现，妥珠单抗治疗可降低急性期反应物(血清C3和C4)水平。RA相关继发性淀粉样变性可诱发顽固性腹泻，妥珠单抗可终止此类腹泻、消除结肠淀粉样蛋白A沉积。在造血过程中，妥珠单抗可使血小板增多、铁调素减少、炎症性贫血改善，此外，可改善胰岛素抵抗、降低糖化血红蛋白、降低与RA相关的心血管事件风险。目前，妥珠单抗被推荐作为治疗活动性RA的一线生物制剂，因TNFi往往需要联合甲氨蝶呤才能达到最佳疗效，所以妥珠单抗更适合用于无法耐受甲氨蝶呤的患者。研究[10]发现,与TNFi治疗相比，妥珠单抗治疗引起RA患者下消化道穿孔的风险增加。

沙利单抗可与可溶性IL-6R上独特的表位特异性结合，并具有很高的亲和力，能有效阻断IL-6信号的顺式和反活化，是美国FDA于2017年批准的治疗RA的最新生物制剂，主要用于甲氨蝶呤疗效差或无效的中度至重度活动期RA患者，可与甲氨蝶呤联合[5]，其优势是不仅对RA的症状和体征有有益作用，而且对与该疾病相关的全身并发症(如抑郁症)也有有益作用[11]。另外，有研究[12]发现沙利单抗可改善TNFi耐药患者的体征、症状、关节功能及身心健康状况。

1.2.4 B细胞耗竭剂 B淋巴细胞可能通过对抗原表达的作用以及产生包括多种促炎细胞因子，参与炎症级联的启动和维持。利妥昔单抗是一种基因工程嵌合单克隆抗体，与CD20结合使其通过细胞介导、促进细胞凋亡和生长停滞等途径消耗B淋巴细胞亚群。利妥昔单抗主要用于治疗TNFi无效的RA患者，尤其是合并血管炎和冷球蛋白血症的患者[13]。

1.2.5 T细胞靶向药物 RA炎症反应是由T细胞驱动的，尤其是CD4+T细胞，CD4+T细胞是RA患者滑膜中占主导地位的细胞类型(占全部细胞类型的30%～50%)。T细胞浸润到滑膜关节中可增加促炎细胞因子如干扰素-γ和IL-17的水平，引起滑膜软骨和骨质破坏[14]。阿巴西普是一种通过阻断T细胞活化而起作用的生物药物，是T细胞共刺激调节剂和完全人可溶性融合蛋白，其由人CTLA-4的细胞外结构域组成，与人IgG1修饰的Fc部分连接，不直接抑制炎症蛋白，但可通过附着在其表面上来阻止这些细胞相互结合[1]。阿巴西普和TNFi相比，临床疗效相似，但由于阿巴西普通过靶向激活T细胞作用，所以对自身抗体阳性、伴有严重免疫异常的RA患者疗效更好，且研究[15]已证明其有助于改善RA肺间质病变的肺损伤及放射学表现。阿巴西普对TNFi治疗失败的RA患者，为最佳选择之一[8]。其他T细胞靶向药物，如ALX-0061、Clazakizumab、Olokizumab仍处于临床试验阶段[6]。

1.2.6 Janus激酶(JAK)抑制剂 JAK激酶抑制剂是可抑制细胞内炎症信号级联组分的小分子生物靶向治疗药物。JAK激酶是参与RA发病机理的各种细胞内信号途径的必要组分，它们与细胞因子受体的细胞质区域结合，在细胞因子与其细胞受体结合后被激活。JAK酶家族由四个成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK1组成，在宿主防御、造血功能、机体生长、神经发育及免疫反应中发挥重要作用[16]。JAK酶抑制剂通过阻断细胞内的JAK作用于RA。托法替尼和巴西替尼是首批可用于治疗RA的口服JAK小分子抑制剂，这两种药物在RA中进行了广泛的Ⅲ期临床试验，证明可快速缓解RA症状、延缓疾病活动、改善其预后[6、9]。菲格替尼(Filgotinib/glp0634/GS-6034)是目前正在开发的一种强效的选择性JAK1抑制剂。

托法替尼是第一代选择性口服JAK1、3抑制剂，对JAK2和TYK2具有较低的活性，已完成的多项随机对照试验表明单独用药、联合甲氨蝶呤或者传统合成风湿药物对初治及难治性RA患者均有显著疗效，是目前在美国惟一批准使用的JAK酶抑制剂，于2012年被美国联邦药物管理局(FDA)批准用于治疗甲氨蝶呤耐药或无效的RA患者[13]。巴西替尼是一种新型、高效、选择性强的第一代口服JAK1、2抑制剂，对TYK2具有中等活性，可使JAK3活性明显降低，于2017年获得欧洲药品管理局的批准，用于治疗中度至重度活动性RA或不能耐受一个或多个传统抗风湿药的患者[17]。目前巴西替尼尚未获得FDA的批准，最适的剂量及安全性问题需进一步研究，其不良作用包括感染结核、疱疹病毒，并与恶性肿瘤、深静脉血栓形成有关[18]。研究[19]已证实了菲格替尼的有效性，使用JAK酶抑制剂的患者可能会出现贫血，但接受菲格替尼治疗的试验患者在观察过程中血红蛋白略有升高。

1.2.7 Syk抑制剂 Syk是一种广泛表达于造血细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞上的非受体酪氨酸激酶,是B细胞激活信号转导过程中最重要的激酶，参与FcγRs的信号转导，在RA发病机制中起重要作用。Syk抑制剂阻断Syk信号传导通路起作用，Fostamatinib是其中1种，正处于3期研究阶段[15]。

1.3 生物仿制药 生物仿制药是类风湿医学中一类重要的新型药物，由于生物制剂的分子结构复杂，仿制这些药物是不可能的，所以监管机构将其定义为“与现有FDA批准的参考产品没有临床意义差异”的产品，需通过严格的药代动力学和药效学测试以及免疫原性评估。在近20年，生物制剂极大地改善了RA患者的治疗。最近开发生物仿制药，如果可以以较低的成本获得，会增加获得这些治疗的机会，并增加受益于此类治疗的患者数量。基于单克隆抗体英夫利昔单抗的两种生物制剂目前已被批准用于美国的RA治疗，CT-P13(Inflectra)是2016年第一个被批准的，SB2(Renflexis)是美国最新批准的英夫利昔单抗生物类似物。依那西普的生物仿制药SB4(Benepali)已在欧洲获得批准。阿达木单抗的生物仿制药ABP501及利妥昔单抗的生物仿制药GP2013目前在临床试验中[20,21]。

2 干细胞移植治疗

传统抗风湿药物不良作用大，生物制剂虽被广泛应用于临床且疗效肯定，但其经济成本及免疫抑制后机体发生各种感染及患肿瘤的风险大大增加，且不能修复RA的骨破坏。间充质干细胞(MSCs)作为治疗风湿性疾病的一种新型治疗选择，具有巨大的治疗潜力。MSCs是一种多能细胞，来源丰富，可从骨髓、脂肪组织、胎盘或脐带等成体组织中分离得到[22]。最近研究[23]发现，滑膜MSCs具有较高的成软骨能力，可成为软骨和半月板再生医学的候选细胞来源。MSCs具有自我更新能力及其多向分化潜能，能在特定条件下分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等，其多分化潜能有助于软骨及成骨的修复，为修复RA所致的骨破坏提供了理论依据。MSCs表面表达MHCⅠ类分子，但不表达MHCⅡ、Fas配体和共刺激分子CD86、CD80等，因此不被T细胞识别，能够逃避免疫监视[19]。在MSCs治疗RA的研究中发现，MSCs通过上调Treg细胞比例，减少促炎因子(Th17、 TNF-α、IL-6、B 细胞)和提高抗炎因子(IL-4、IL-10)含量，以减少关节局部的软骨破坏和骨侵蚀，证明了MSCs作为RA治疗选择的潜力[24]。国外关于MSCs治疗RA的临床试验研究[25]显示，干细胞移植可使HAQ评分、DAS28评分、C反应蛋白及类风湿因子水平降低，Treg细胞比例上调，迅速缓解关节疼痛和肿胀，总体安全性较好，不良反应少。

北京协和医院早在2001年就为难治性、顽固性RA患者进行了自体外周血干细胞移植治疗，且经随访表明，患者症状缓解，血沉、C反应蛋白降至正常，类风湿因子转阴，关节功能明显改善，可恢复日常工作，且停用了细胞毒药物[26]。随后国内进行的一系列的干细胞移植治疗RA的临床实验[27，28]也表明干细胞移植可改善RA患者免疫网络效应、调整免疫耐受、改善病情，并证明了其有效性和安全性。尽管MSCs具有免疫调节能力，且在临床前试验中取得了良好的效果，但目前国际上对RA患者进行MSCs移植的研究较少。虽然同种异体MSCs移植相对安全，但不能完全排除免疫排斥的风险，同时也存在因细胞聚集而导致栓塞的风险，其长期疗效及安全性仍需进一步研究[29]。

综上所述，RA的病因治疗仍是全世界范围的难题，传统抗风湿药物作为RA治疗的基础用药，常与生物制剂联合使用；生物制剂中TNFi治疗RA快速有效，还可抑制结构关节损伤的进展，IL-1拮抗剂对于合并严重或难治性心包疾病和(或)心脏衰竭的RA病例是较好的选择，IL-6抑制剂和B细胞耗竭剂可用于TNFi无效的病例；靶向合成抗风湿药对难治性RA有效，生物仿制药如果成本低，且能获得与生物制剂同样的药理学效应，将会使更多的RA患者受益。生物制剂及其仿制药可延缓RA进展，但不能修复已有的骨破坏，干细胞移植可弥补这一缺点：修复RA骨破坏，减少致残率，国内外一系列临床研究已证明了其安全性及有效性。目前新兴的神经刺激研究较少，但也为RA的治疗提供了新的靶点，可以预见的是，随着科学技术的不断发展、研发人员的不懈努力以及RA病因的不断揭示，其治疗会更加安全、有效。