王德林，曹玉娟，杜 芳，郝龙英，曹 凤

(北京大学首钢医院肿瘤内科，北京 100041)

结直肠癌为临床常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势[1]。早期结直肠癌可通过外科手术获得较好的预后，但很多患者确诊时已进入中晚期。对于晚期结直肠癌患者，化疗是有望延长其生命的治疗方式，但化疗本身产生的各种不良反应成为患者恐惧或拒绝化疗的主要因素之一，如恶心呕吐、纳差及厌食，继而引起患者体质量下降、贫血、乏力及体力状态下降，导致生活质量明显下降[2]。醋酸甲地孕酮是具有蛋白同化作用的孕激素，可改善患者厌食状态，减少体质量下降，改善骨髓抑制，增加化疗的耐受性，提高生活质量，延长生存期[3-4]。本研究采用前瞻性随机对照研究方法，探讨了醋酸甲地孕酮对晚期结直肠癌患者化疗效果的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年1月至 2017年12 月北京大学首钢医院收治的晚期结直肠癌患者50例。纳入标准：经病理组织学检查确诊，入组前经多学科会诊均确认为晚期无根治性手术条件或术后复发转移者；体力状况卡氏评分(Karnofsky，KPS)≥60分；治疗前血常规正常，肝、肾功能和心电图基本正常，预计生存期>3个月；具有可测量的客观病灶，随访依从性好。排除标准：根治性手术后接受辅助化疗者；合并消化道梗阻者；合并消化道出血者；因其他各种原因不能或不愿接受XELOX方案(奥沙利铂+卡培他滨)化疗者。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。采用随机数字表法分为观察组26例和对照组24例。观察组患者中，男性17例，女性9例；年龄44～74岁，平均61.5岁；原发肿瘤：结肠癌14例，直肠癌12例。对照组患者中，男性16例，女性8例；年龄37～72岁；平均59.5岁；原发肿瘤：结肠癌11例，直肠癌13例。两组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。

1.2 方法

两组患者均采用XELOX方案化疗：注射用奥沙利铂(规格：50 mg)125 mg/m2，第1日，静脉滴注；卡培他滨片(规格：0.5 g)2 000 mg/m2，分2次口服，第1—14日，每3周为1个周期，共治疗2～6个周期。化疗期间，对照组患者给予常规止吐、保护胃黏膜及保肝等对症治疗，出现 Ⅱ 级以上骨髓抑制给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗，并延期化疗。观察组患者在常规化疗的基础上加用醋酸甲地孕酮分散片(规格：160 mg)，1次160 mg，1日1次，用药时间为自化疗开始至化疗结束后继续维持4周。两组患者均定期进行血常规、肝肾功能、心电图、CT及B超等检查；每2个周期后评估疗效及不良反应，无病变进展者继续至第4—6周期。

1.3 观察指标

观察两组患者的临床疗效、体质量指数(BMI)、KPS评分及不良反应发生情况。不良反应评估按照美国国立癌症研究所《常见不不良事件评价标准》分为0—Ⅳ级。

1.4 疗效评定标准

按照世界卫生组织推荐的实体肿瘤疗效评定标准评定疗效：完全缓解，目标病灶完全消失，维持时间>1个月；部分缓解，目标病灶体积缩小>50%，维持时间≥4周；稳定，目标病灶没有变化，或体积缩小<50%，或体积增大≤25%；进展，目标病灶增大>25%或者有新的病灶出现。肿瘤化疗后有效率=完全缓解率+部分缓解率，肿瘤控制率=完全缓解率+部分缓解率+稳定率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较

观察组患者的平均化疗周期为4.2个，对照组为3.8个。观察组患者的总有效率、肿瘤控制率分别略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者近期疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of short-term efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 两组患者BMI和KPS评分比较

治疗前，两组患者BMI和KPS评分的差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者上述指标均有一定的改善，且观察组患者明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者BMI和KPS评分比较±s)Tab 2 Comparison of BMI and KPS between two ±s)

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

观察组患者的纳差/厌食发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 3 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

3 讨论

晚期结直肠癌患者常存在不同程度的营养不良，其原因主要为肿瘤原发灶及转移灶负荷直接导致消化吸收功能障碍，肿瘤病灶分泌肿瘤坏死因子、白细胞介素1和6等炎性介质，加重能量消耗，且这种高耗能状态不因普通的营养疗法而好转[4]。患者的营养不良或恶病质使其不能耐受化疗[5]，而多种化疗药本身对组织代谢的影响较大又会加重营养不良，因此化疗过程中出现的营养不良或恶病质常是患者化疗失败的重要原因[6]。

孕酮类药物是最先应用于肿瘤恶病质的药物，主要有甲地孕酮和甲羟孕酮，均为黄体酮衍生物。醋酸甲地孕酮在多年前已被用于子宫内膜癌、乳腺癌等的内分泌治疗[7]，该药主要是通过促进脂肪细胞的分化及蛋白质的同化，使患者的食欲和体质量增加；研究结果证实，体质量增加并非是水钠潴留的结果，而是改善化疗患者食欲，增加食物摄入量，促进其蛋白质及脂肪合成，使患者达到低体液性体质量增加，从而改善肿瘤患者的恶液质状态[8-9]。

本研究结果显示，治疗后，两组患者的BMI和KPS评分均有一定改善，且观察组患者明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者的纳差/厌食发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。表明全程辅助口服甲地孕酮，减轻了化疗所致消化道不良反应，改善了患者食欲和食物摄入量，使其营养状态能保持稳定或有所提高，体力状态明显改善[10-11]。观察组患者的总有效率、肿瘤控制率略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。同时，观察组患者平均接受化疗周期增多，也提示其对化疗的耐受性增高[12-13]。

文献报道，大剂量醋酸甲地孕酮治疗肿瘤恶病质，患者存在阴道出血、凝血功能异常等并发症[14]。本研究中观察组和对照组各发生1例深静脉血栓，经分析可能均与相应血管深静脉留置导管及患者卧床时间增多相关，不能证实与药物治疗有直接相关性;另外，观察组有1例老年女性治疗结束后发生不规律阴道少量出血，与骤然停药有关，通过逐步减量，推迟停用醋酸甲地孕酮的时间，症状消失。

综上所述，晚期结直肠癌患者在化疗过程中口服醋酸甲地孕酮辅助治疗，不影响临床疗效，但可改善患者的BMI和体力状态，且不良反应少，提高了患者对治疗的耐受性。