吴诗华，张 璐，陈 兴，王 涛，高思佳，王 丹，赵艳玲

(1.成都中医药大学药学院，四川 成都 611137； 2.解放军第302医院药学部，北京 100039； 3.浙江中医药大学药学院，浙江 杭州 310053)

老年性阴道炎为绝经期后老年女性的常见妇科病症，是因为卵巢功能减退，雌激素水平下降，阴道壁黏膜变薄，阴道内pH升高，进一步导致免疫功能降低，使致病菌易于入侵和过度繁殖从而引发炎症[1]。老年性阴道炎的临床常表现为阴道分泌物过多，呈淡黄色，外阴具有灼热感、瘙痒感，且病症难以彻底治愈，易复发，严重影响患者的生活质量。有文献报道，绝经后女性的血清雌激素水平可迅速从120 pg/ml降至18 pg/ml[2]。临床通常采用雌激素或抗菌药物治疗老年性阴道炎。但大量文献报道，长期使用雌激素会增加乳腺癌和心血管疾病等的发生风险[3-4]；而长期使用抗菌药物易导致菌群失调等不良反应，因此，上述治疗方法具有一定局限性。结合雌激素软膏属于激素类药物，但长期应用会使血清雌激素水平升高，增加子宫内膜癌及乳腺癌的发生概率[5]。复方甲硝唑栓是目前临床上常用的抗菌药物，在缓解临床症状、体征方面具有较好的效果。但单用复方甲硝唑栓治疗老年性阴道炎可能会破坏阴道内环境，且容易产生耐药菌进而影响治疗效果。目前已有较多复方甲硝唑栓联合结合雌激素软膏治疗老年性阴道炎的临床研究，其结果显示，与单用复方甲硝唑栓相比，联合用药具有总有效率高、不良反应发生率低的优点，但未对其进行系统评价。本研究基于文献荟萃分析(Meta分析)方法，拟对复方甲硝唑栓联合结合雌激素软膏治疗老年性阴道炎的有效性进行系统评价，为其临床应用与机制研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trail，RCT)及半随机对照试验。

1.1.2 研究对象：老年性阴道炎患者，年龄、绝经时间、病程及种族不限。

1.1.3 干预措施：对照组患者单用复方甲硝唑栓；观察组患者联合应用复方甲硝唑栓与结合雌激素软膏。

1.1.4 结局指标：(1)主要结局指标包括总有效率、雌二醇水平和卵泡雌激素水平。临床疗效按照痊愈、显效、有效和无效进行判定，总有效率=(痊愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。(2)次要结局指标包括阴道健康评分、阴道脱落细胞成熟指数。

1.1.5 排除标准：硕士、博士毕业论文，综述，动物性实验和重复发表的文献；原始文献方案设计不合理、相同的人重复发表同样结论的文献；使用其他药物的文献；患者带有其他并发症的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、万方数据库、维普网、中国生物医学文献数据库及Pubmed等数据库，收集公开发表的关于复方甲硝唑栓联合结合雌激素软膏治疗老年性阴道炎的RCT，检索时限为建库至2018年6月。中文检索词包括“复方甲硝唑栓”“结合雌激素软膏”“倍美力软膏”“老年性阴道炎”或“萎缩性阴道炎”等；英文检索词包括“Compound metronidazole suppository”“Estrogen ointment”及“Senile vaginitis”等。

1.3 资料提取

由2名研究者(吴诗华、陈兴)负责文献资料的提取及质量评估，由3名研究者(王涛、张璐和高思佳)组成审查小组，负责进行资料提取及核查工作，确保本研究所有材料的真实性与准确性；如遇分歧，2名研究者先进行讨论，再经审查小组介入评判进而达成共识。所提取的资料包括文献名称、年份、患者数、患者年龄、随机方法、干预措施、给药剂量和结果指标等。

1.4 方法学质量评价

根据Cochrane协作网偏倚风险评估标准，对本研究所 纳入文献的方法学质量进行评价。项目包括随机方法是否正确、是否存在随机化隐藏及判断其合理性、是否采用盲法、文章结果数据是否具有完整性、文章是否存在选择性报告研究结果和是否存在其他偏倚，每个项目均有“高风险”“未知风险”和“低风险”3个等级。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件进行Meta分析。对于连续型变量，以标准化均差(MD)作为其效应量；对于二分型变量，以比值比(OR)作为其效应量，均计算95%置信区间(CI)。通过使用χ2检验、I2检验评价结果的异质性，如果χ2检验的P≥0.1且I2≤50%，说明可以接受其异质性，采用固定效应模型进行合并分析；如果χ2检验的P<0.1且I2>50%，说明其异质性显著，应采用随机效应模型进行合并分析。采用倒漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索流程

共检出文献48篇，排除动物实验、综述等文献3篇，初步纳入文献45篇；排除使用其他药物的文献25篇、重复报道的文献7篇，最终纳入文献13篇[6-18]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature screening flow chart

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的13篇文献[6-18]共涉及患者1 369例，其中，观察组患者688例，对照组患者681例；观察组患者服用复方甲硝唑栓1日1～2粒、结合雌激素软膏1日0.5～2.0 g，对照组服用复方甲硝唑栓1日1～2粒。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量

纳入的13篇文献[6-18]中，5篇[13，15-18]未提及具体的随机分组方法；3篇[6-8]采取随机数字表法，判定为“低风险”；1篇[14]采用随机双色球法，判定为“低风险”；2篇[9-10]采取随机抽样法，判定为“低风险”；2篇采取了错误的随机化方法，宣永红[11]的研究根据就诊时间分组，张群华等[12]的研究按照入院时间分组，均判定为“高风险”。所有文献均存在的问题是未提及随机化隐藏、盲法和其他偏倚等细节。纳入文献的方法学质量评价见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：12篇文献[6-17]报告了总有效率，涉及1 286例患者。经χ2检验、I2检验，P=0.49，I2=0%，说明可以接受各研究间的异质性，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的总有效率为95.36%，明显高于对照组的71.52%，差异有统计学意义(OR=8.17，95%CI=5.45～12.26，Z=10.15，P<0.000 01)，见图3。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

图2 纳入文献的方法学质量评价Fig 2 Methodological quality evaluation of included literature

2.4.2 血清雌二醇水平：11篇文献[6-8，10-16，18]报告了血清雌二醇水平，涉及1 189例患者。经χ2检验、I2检验，P<0.000 01，I2=88%，各研究间的异质性显著，因此采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者的血清雌二醇水平明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=4.61，95%CI=2.38～6.85，P<0.000 1)，见图4。

2.4.3 血清卵泡刺激素水平：11篇文献[6-8，10-16，18]报告了血清卵泡刺激素水平，涉及1 189例患者。经χ2检验、I2检验，P<0.000 01，I2=93%，各研究间的异质性显著，因此采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者的血清卵泡刺激素水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-7.59，95%CI=-13.88～-1.30，P<0.02)，见图5。

2.4.4 阴道健康评分：5篇文献[6-8，14-15]报告了阴道健康评分，涉及488例患者。经χ2检验、I2检验，P=1.00，I2=0%，说明可以接受各研究间的异质性，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者的阴道健康评分明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=4.13，95%CI=3.97～4.28，P<0.000 01)，见图6。

2.4.5 阴道脱落细胞成熟指数：5篇文献[6-8，14-15]报告了阴道脱落细胞成熟指数，涉及488例患者。经χ2检验、I2检验，P=1.00，I2=0%，说明可以接受各研究间的异质性，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者的阴道脱落细胞成熟指数明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=13.32，95%CI=11.50～15.14，P<0.000 01)，见图7。

图3 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate between two groups

图4 两组患者血清雌二醇水平比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of serum estradiol level between two groups

图5 两组患者血清卵泡刺激素水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of serum levels of follicular estrogen level between two groups

图6 两组患者阴道健康评分比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of vaginal health score between two groups

图7 两组患者阴道脱落细胞成熟指数比较的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of vaginal exfoliation cell maturity index in two groups

2.5 偏倚风险评估

针对总有效率绘制倒漏斗图，结果显示，漏斗图不完全对称，说明存在发表偏倚，见图8。

图8 总有效率的倒漏斗图Fig 8 Funnel plot of total effective rate

3 讨论

复方甲硝唑栓是临床治疗老年性阴道炎的常用抗菌药物，其主要化学成分为甲硝唑与人参茎叶苷，具有优良的抗炎、抑菌作用，可迅速消除患者阴道内的炎症，且有助于修复患者阴道的受损黏膜组织[19]。老年性阴道炎发病的根本原因是因为生理功能衰退引起的雌激素水平降低，但甲硝唑无法使阴道萎缩的黏膜组织增殖，而且长期使用会增加耐药性，使疾病反复发作[20]。结合雌激素软膏的主要成分是雌激素，雌激素可促进阴道上皮组织细胞增殖，降低阴道内pH，还能改善阴道内菌群失调[11-12]。本次Meta分析结果显示，与单用复方甲硝唑比较，复方甲硝唑栓与结合雌激素软膏联合治疗老年性阴道炎，可明显改善患者血清激素水平、总有效率、阴道健康评分和阴道脱落细胞成熟指数，与所纳入的研究结果基本一致。

纳入的13篇文献共涉及1 369例老年性阴道炎患者，其中12篇文献[6-17]比较了两组患者的总有效率，结果均为观察组优于对照组；11篇文献[6-8，10-16，18]比较了治疗后两组患者的血清雌二醇、卵泡雌激素水平，结果均为观察组优于对照组；5篇文献[6-8，14-15]比较了治疗后两组患者的阴道健康评分、阴道脱落细胞成熟指数，结果均为观察组优于对照组；其余文献还比较了治疗前后阴道分娩物、瘙痒感、灼痛感和阴道壁充血消退等发生情况，因统计的文献数量不足5篇，本研究未进行讨论。

因为报告血清雌二醇、卵泡刺激素水平的文献相同，故对于其异质性过大的可能原因进行统一讨论。在纳入的11篇文献中分别选取2篇做森林图，结果显示，排除张群华[12]等的研究后，各研究间的异质性显著降低，可采用固定效应模型进行Meta分析。根据张群华[12]等的研究数据，推测导致异质性的可能原因在于：(1)该研究采用按照入院时间分组，随机化方法存在明显错误；(2)该研究结果中比较两组患者血清雌二醇、卵泡雌激素水平所得出的结论与其他所有文献完全相反，这可能是导致异质性产生的主要原因。

本研究存在的不足：(1)所纳入文献质量偏低，导致偏倚风险较大；(2)2篇文献[11-12]采取错误的随机化方法，4篇文献[15-18]采取的随机化方法未知；(3)纳入的文献均未提及是否采用随机化隐藏，影响偏倚评估；(4)纳入的文献均未提及是否采用盲法，影响偏倚评估；(5)所纳入文献结局指标不统一，不能分析更多的结果，会影响Meta分析的质量。

综上所述，基于现有研究，相较于单用复方甲硝唑栓，复方甲硝唑栓联合结合雌激素软膏治疗老年性阴道炎的疗效更好，可为临床采用联合用药提供理论证据。