赵 琼，赵程程，唐 丹，邓小云，张毕奎，颜 苗#

(1.中南大学湘雅二医院药学部，湖南 长沙 410011； 2.湖南师范大学医学院药学系，湖南 长沙 410013)

伏立康唑为第2代三唑类广谱抗真菌药，为氟康唑衍生物，具有抗菌谱广、体内外抗菌活性高和吸收迅速且完全等特点[1]。伏立康唑通过抑制细胞色素P450系统介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，损伤真菌细胞膜并改变其通透性，影响细胞内重要物质的摄取及致其流失，而使真菌死亡[2-3]。伏立康唑口服和静脉给药均有良好的抗菌活性，作为治疗深部真菌感染的重要药物，美国感染疾病协会(IDSA)2016年的指南推荐将伏立康唑作为侵袭性曲霉菌、氟康唑耐药念珠菌、其他治疗药物无效或者其他侵袭性不常见病菌感染的一线治疗药物[4-5]。现对中南大学湘雅二医院(以下简称“我院”)近年来伏立康唑的使用情况进行统计分析，旨在为临床用药提供参考，促进合理用药。

1 资料与方法

1.1 资料来源

所有数据来源于我院信息科和电子病例系统，采集时间段为2012—2016年，项目包括伏立康唑的使用时间、科室、使用例次、出院例次、使用率、使用量(g)及使用频率等。我院共有5种伏立康唑制剂，口服剂型包括伏立康唑片(200 mg)、伏立康唑胶囊(50 mg)和伏立康唑片(50 mg)3种，静脉给药剂型包括注射用伏立康唑(200 mg)、注射用伏立康唑(冻干)(50 mg)2种。由于伏立康唑在门急诊的使用总例次数(808例次)相对少，故仅筛选住院患者(4 436例次)信息进行统计。

1.2 方法

采用Excel软件对各项数据进行处理。统计2种剂型伏立康唑的使用科室、各科室使用率、用药频度(defined daily dose system，DDDs)及使用量等，并对统计结果进行排序及分析。采用世界卫生组织推荐的限定日剂量(defined daily dose，DDD)分析方法。DDD指为达到治疗目的用于成人的平均日剂量，结合药品说明书和我院临床使用习惯，确定伏立康唑的DDD为0.4 g。DDDs=某药的总用量(g或mg)/该药的DDD，DDDs越大，说明临床对该药的选择倾向性越大，该药的使用频率高；反之，则使用频率低。

2 结果

2.1 伏立康唑总体使用情况

2012—2016年，我院2种剂型伏立康唑的使用率和DDDs增长趋势明显，增长幅度大。5年来，口服伏立康唑的年均DDDs约为4 606.75，静脉用伏立康唑的年均DDDs约为2 577.53；口服剂型的使用率逐年升高，DDDs逐年增长，2016年其DDDs最高，达9 591.25；静脉给药剂型的使用率及DDDs呈升高趋势，2015年其DDDs最高，为4 585.50，2016年稍有降低(4 062.63)，说明近年来我院伏立康唑的临床使用率呈升高趋势，见表1—2。

2.2 各科室伏立康唑使用情况

2012—2016年我院住院患者口服伏立康唑、注射用伏立康唑DDDs排序居前10位的科室见表3—4。2012—2016年，我院住院患者伏立康唑DDDs排序靠前的科室有泌尿外科、血液内科、呼吸内科、急诊科和ICU专科等。其中，泌尿外科、血液内科的伏立康唑使用率、DDDs逐年增长且一直远超其他科室，2015—2016年其DDDs增长尤为显著。急诊科、呼吸内科、ICU专科及老年病学科的伏立康唑DDDs总体处于相对较高水平且呈升高趋势。泌尿外科、血液内科、老年病学科及呼吸内科的口服剂型使用量大且逐年增长，使用率升高；呼吸内科、血液内科及泌尿外科的静脉给药剂型的DDDs和使用率高且每年增长；老年病学科、ICU专科的静脉给药剂型的DDDs每年保持相对较高水平。从2 015开始，儿科中2种剂型伏立康唑的DDDs明显增加，可见儿科对伏立康唑的使用倾向增大。相关临床研究结果也显示，伏立康唑对免疫受损儿童侵袭性真菌感染安全有效[6]。总之，伏立康唑作为一种广谱抗菌药物，在许多科室都有较好的临床应用。

表1 2012—2016年我院住院患者口服伏立康唑的使用情况Tab 1 Application of oral dosage form of voriconazole in inpatients from our hospital during 2012-2016

表2 2012—2016年我院住院患者注射用伏立康唑的使用情况Tab 2 Application of intravenous drip dosage form of voriconazole in inpatients from our hospital during 2012-2016

2.2.1 泌尿外科、血液内科伏立康唑使用情况：5年来，泌尿外科口服伏立康唑年均DDDs、使用率分别为1 753.50、2.72%，年均使用量占比达38.06%；注射用伏立康唑年均DDDs、使用率分别为278.55、1.81%，年均使用量占比为10.81%。血液内科口服伏立康唑年均DDDs、使用率分别为1 398.70、5.81%，年均使用量占比达30.36%；注射用伏立康唑年均DDDs、使用率分别为493.70、2.22%，年均使用量占比例为19.15%。泌尿外科和血液内科是我院伏立康唑使用量最多且使用倾向性最大的2个科室。对上述2个科室每年2种剂型伏立康唑的使用率和DDDs进行比较发现，每年泌尿外科口服剂型的DDDs、使用率明显高于静脉给药剂型，可见泌尿外科更倾向于选择口服剂型；每年血液内科2种剂型的使用较为均衡，但口服剂型的使用仍稍高于注射剂型。泌尿外科伏立康唑总使用量保持在高水平状态，血液内科伏立康唑的临床应用有增长趋势。

表3 2012—2016年我院住院患者口服伏立康唑DDDs排序居前10位的科室Tab 3 Top 10 departments with oral dosage form of voriconazole in inpatients ranked by DDDs in our hospital during 2012-2016

注：“—”表示当年排序未进入前10位

Note：“—”means that the order did not make the top 10 in that year

表4 2012—2016年我院住院患者注射用伏立康唑DDDs排序居前10位的科室Tab 4 Top 10 departments with intravenous drip dosage form of voriconazole in inpatients ranked by DDDs in our hospital during 2012-2016

注：“—”表示当年排序未进入前10位

Note：“—”means that the order did not make the top 10 in that year

2.2.2 其他科室伏立康唑使用情况：5年来，ICU专科、急诊科伏立康唑的DDDs即使用量较小，但使用率高，甚至高于泌尿外科和血液内科。ICU专科、急诊科口服伏立康唑年均使用率分别为2.97%、1.82%，注射用伏立康唑年均使用率分别为11.57%、4.95%，可见上述2个科室较倾向于选择注射给药剂型。呼吸内科、风湿免疫科2种剂型的DDDs较高且较均衡，老年病学科口服剂型的DDDs较高且明显高于注射剂型。

3 讨论

3.1 伏立康唑的DDDs和使用率不断增长

由表1—2可知，伏立康唑2种剂型的DDDs明显增长，仅2016年静脉给药的DDDs较2015年稍有降低；2种剂型的使用率也呈升高趋势，提示伏立康唑的临床应用有不断增长的趋势，临床上对伏立康唑的选择倾向增大。近年来，由于广谱抗菌药物的大量使用，真菌感染率逐年升高，值得注意。

3.2 伏立康唑的使用范围呈扩大趋势

由表3—4可知，伏立康唑除用于泌尿外科(主要为泌尿外科器官移植病区)和血液内科外，还用于呼吸内科、急诊科、ICU专科及老年病学科等科室，说明伏立康唑治疗侵袭性真菌感染的临床应用广泛。研究结果显示，伏立康唑具有良好的抗真菌活性，对曲霉菌属(烟曲霉菌占90%)、念珠菌属、足放线病菌属、镰刀菌属及假丝酵母菌属感染均有较好疗效，治疗严重肺部真菌感染和血液病合并侵袭性真菌感染的临床疗效准确且不良反应少，安全性高[7-8]；其在恶性肿瘤、恶性血液病和器官移植中发挥了重要作用。而对伏立康唑抗真菌疗效不佳的感染性疾病，采用联合用药方式可使抗真菌治疗情况明显改善，如伏立康唑联合康艾注射液治疗肺癌合并肺部真菌感染的效果明显，伏立康唑联合卡泊芬净或伊曲康唑治疗恶性血液病继发性侵袭性真菌感染疗效显著[9-11]。伏立康唑不仅抗菌活性强，还具有间接免疫调节作用，可用于化疗或器官移植等免疫功能低下患者真菌感染的预防[12]。

3.3 不同科室对伏立康唑剂型的选择存在差异

泌尿外科、老年病学科倾向于选择口服剂型，急诊科、ICU专科倾向于选择静脉给药剂型，血液内科、呼吸内科及风湿免疫科则对2种剂型的选择较均衡，说明各科室伏立康唑的给药方式存在差异。中度至重度肾损害者(血肌酐>2.5 mg/dl)应用伏立康唑静脉给药剂型时，可发生赋形剂硫代丁基醚-β-环糊精钠的蓄积；而口服剂型吸收良好，绝对生物利用度可高达96%[13]，适用于肠胃道功能正常患者，特别是肾衰竭不宜采用静脉给药的患者，临床上可通过剂型转换实现序贯治疗[14]。应用伏立康唑进行抗真菌治疗时，应结合本科室患者特点，选择合适的给药方式。多项研究发现，伏立康唑存在显著个体差异，这种差异来自患者病理状况、药物相互作用及基因多态性等多种因素的影响[15-19]。探究个体差异影响因素、实现个体化给药对提高伏立康唑的安全性和有效性具有重要意义，值得进一步研究。

3.4 伏立康唑应用人群广泛

儿科、老年病学科伏立康唑的DDDs高，说明伏立康唑可用于不同年龄段人群的真菌感染。老年人使用伏立康唑的安全性与年轻人相仿，可使用成人剂量，无需调整给药剂量；儿童使用伏立康唑时往往更高剂量给药，值得进一步研究。

总之，伏立康唑作为新型广谱抗真菌药，抗菌优势明显，在我院的使用率和DDDs不断增长，使用科室和临床应用逐渐扩大，但个体化差异明显。国内外对伏立康唑个体差异的研究日益增多，我院也正加深对伏立康唑的研究。伏立康唑治疗侵袭性真菌感染临床意义显著，是值得推广应用和不断深入研究的抗真菌药物。