傅敬忠 徐冠军 李金高 储节胜 刘文泉

目前，恶性肿瘤的发生率、发现率越来越高，但大多数恶性肿瘤患者就诊时已发展至晚期，疗效常较差。分子靶向药物治疗作为今年来新兴的治疗手段，由于不良反应较轻，患者的耐受性较好，已为多数晚期肿瘤患者选择应用[1]。阿帕替尼作为一种新型的小分子抗血管生成剂，能通过与血管内皮细胞生长因子受体-2高选择性地结合且抑制其功能，发挥抑制肿瘤血管的生成，从而达到对肿瘤的生长和转移进行抑制的目标[2]。本研究旨在观察并探讨甲磺酸阿帕替尼治疗晚期恶性肿瘤的临床疗效、生存质量及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2016年1月至2017年3月期间，选择入院治疗的157例晚期恶性肿瘤患者作为观察组，选取同期晚期恶性肿瘤患者100例作为对照组。观察组中男性96例、女性61例，年龄16～76岁，平均(54.93±12.76)岁，其中胃癌39例、肺癌70例、肠癌25例、肝癌10例、胆囊癌3例、宫颈癌2例、食管癌4例、卵巢癌3例、恶性胸膜间皮瘤1例。对照组中男性65例、女性35例，年龄为19～73岁，平均(55.27±10.32)岁，其中胃癌25例、肺癌39例、肠癌11例、肝癌5例、胆囊癌3例、宫颈癌2例、食管癌3例、卵巢癌3例、恶性胸膜间皮瘤1例、鼻咽癌2例、肉瘤2例、乳腺癌2例、胰腺癌1例、前列腺癌1例。观察组患者的性别、年龄等基础资料与对照组患者并无较大差别(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：患者均符合相关恶性肿瘤诊断标准，经病理检查确诊；患者均签署《知情同意书》，且经医学伦理委员会审批同意；患者均有二线或二线以上治疗史，且治疗失败；预计生存时间>6个月。排除标准：精神疾病、认知障碍、严重肝肾功能障碍等影响研究的情况。

1.3 方法

对照组患者进行最佳支持治疗，持续治疗1个月以上。在此基础上，观察组患者应用甲磺酸阿帕替尼片进行治疗，患者每天口服用药，1次/天，剂量500 mg/次，持续治疗1个月。若不良反应过重可减量至250 mg/次，1次/天，口服，直至疾病进展或不能耐受药物不良反应停药。

1.4 观察指标

评价2组治疗效果。完全缓解：患者所有靶病灶均消失；部分缓解：靶病灶直径之和减小超过30%；稳定：靶病灶直径之和减小低于30%或靶病灶直径之和增加低于20%；进展：靶病灶直径之和增加超过20%。观察患者不良反应发生情况，并对患者血清癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)治疗前、后变化情况进行比较分析。

1.5 不良反应的判定

常见不良反应包括血液学毒性(白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少等)和非血液学毒性(高血压、蛋白尿、手足综合征、乏力、腹泻等)[3]。药物相关不良反应按照美国国立肿瘤研究所制定的不良反应评价标准(NCI-CTC 3.0) 进行分级。

1.6 统计学方法

用软件SPSS18.0对该数据进行统计学分析，应用卡方检验方式对资料进行计数，计数资料用χ2检验，计量资料用均数±标准差表示，用t检验，应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线；P<0.05代表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤标志物

治疗后，观察组患者CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP-9水平低于对照组，差异有统计学意义，见表1。

表1 2组肿瘤标志物水平比较

注：t、P为治疗后2组比较结果。

2.2 治疗效果

观察组治疗有效率为45.22%(71/157)，高于对照组的31.00%(31/100)，差异有统计学意义(χ2=5.16，P=0.02)，见表2。

表2 2组的治疗效果比较/例

2.3 无进展生存期

观察组157例中位无进展生存期为6.1(3.2～12.5)个月，中位总生存期为7.0(5.8～12.5)个月。对照组无进展生存期为3.3(2.9～7.6)个月，中位总生存期为3.5(3.6～3.9)个月，差异有统计学意义(P<0.05)。持续服用阿帕替尼≥6个月者mPFS为7.1个月，明显高于持续服用阿帕替尼<6个月者(3.4个月)，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 甲磺酸阿帕替尼治疗晚期恶性肿瘤的无进展生存曲线

2.4 不良反应发生率

观察组口服阿帕替尼有相对较好的疗效，但同时也会有一些不良反应，主要有高血压、骨髓抑制、乏力、手足综合征、蛋白尿等反应，其它较少见的不良反应包括皮疹、疼痛、黏膜溃疡、感染、声音嘶哑、厌食等。不良反应发生多为I～Ⅱ级，Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率仅为5.1%。见表3。

表3 不良反应发生情况/例

3 讨论

晚期恶性肿瘤通常进行二线及三线以上治疗，但是随着化疗时间的延长，患者不良反应不断增多，患者耐受能力变差。而且，晚期恶性肿瘤已经扩散、转移，再加上患者耐受性变差，可能导致治疗方案失效[4-5]。目前临床关于甲磺酸阿帕替尼片的研究报道较少，但多数案例显示甲磺酸阿帕替尼片对于晚期多种肿瘤疗效显著。阿帕替尼是小分子血管内皮生长因子受体-2抑制剂的靶向治疗药物[6-7]。血管内皮生长因子(VEGF)是依靠血管内皮生长因子受体-2通路生成的，VEGF及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)与多种肿瘤发生发展密切相关，其血清含量的高低变化可一定程度上对肿瘤疗效进行评价[8]。而且，阿帕替尼结合酪氨酸激酶的腺嘌呤核苷三磷酸，抑制酪氨酸激酶激活，从而降低血管内皮生长因子水平，最终使得血管内皮细胞增殖、迁移和血管生成受阻[9-10]。

本次研究中，治疗后，观察组患者CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP-9水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗有效率高于对照组(P<0.05)。本研究的客观缓解率OR为21.66%，疾病控制率DCR为45.22%，中位无进展生存期为6.1个月，中位总生存期为达到了7.0个月，与秦叔逵等[11]报道的结果基本接近。在不良反应方面，主要毒副作用有高血压、骨髓抑制、乏力、手足综合征、蛋白尿，本研究中出现高血压患者共44例(29.3%)，乏力33例(21.0%)，手足综合征33例(21.0%)，蛋白尿30例(19.1%)，骨髓抑制，毒副作用分度多为Ⅰ～Ⅱ度，多无需特殊处理。出现8例(5.1%)Ⅲ～Ⅳ级不良反应，其中，2例胃出血患者停药，提示阿帕替尼毒副作用多数较轻，但用药期间需警惕继发高血压、蛋白尿、手足综合征及出血等毒副作用。

综上所述，阿帕替尼是一种有前途的口服小分子抗肿瘤新药，已证实该药安全性良好，不良反应可控，临床效果较好，临床应用价值较高，值得推荐。

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