李岸凤 赵咏梅 刘运秋

肺癌是临床上常见的恶性肿瘤，是恶性肿瘤最常见的死亡原因。小细胞未分化癌(简称小细胞癌)是其中的一种，恶性程度最高，约占肺癌患者的20%[1]。小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)的2年生存率仅为1%[2]。对于SCLC的诊断多依靠CT、PET等影像学检查手段进行，检查费用昂贵，且副作用较多。近年来，具备灵敏度、特异度高的肿瘤标志物成为人们检测肿瘤的重要手段，通过对肿瘤标志物的水平检测从而对肿瘤进行诊断在临床上广泛应用，对于癌症的早期诊断、病理类型的判断和分期具有重要意义[3]。本研究通过对SCLC患者的神经元特异性烯醇化酶(neuron-spedfic enolase,NSE)以及胃泌素释放肽前体(pro-gastrin-releasingpeptide,ProGRP)进行检测，以评价其在SCLC不同病理分期中的水平差异与相关性。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2010年1月至2015年12月在我院接受化疗的138例小细胞肺癌患者为SCLC组。所有病例均经病理或细胞学检查确诊为SCLC。其中男性124例，女性14例；年龄36～67岁，平均(52.76±4.66)岁；局限期(LD-SCLC)67例，广泛期(ED-SCLC)71例；TNM分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期37例，Ⅲ期56例，Ⅳ期29例。同期就诊的肺部良性疾病患者30例，男性19例，女性11例，年龄32～63岁，平均(52.85±4.45)岁；正常对照组30例，男性18例，女性12例，年龄32～63岁，平均(51.21±4.32)岁。

1.2 检测方法

标本采集：所有研究对象清晨空腹抽取外周血2 ml，旋转离心，3 000 r/min，10 min后取血浆(ProGRP)、血清(NSE)在-70 ℃下保存备用。仪器及试剂：采用cobas e601电化学发光免疫分析仪对NSE水平进行检测，罗氏配套试剂盒；采用雅培ARCHITECT i2000SR化学发光免疫分析仪对ProGRP水平进行检测，雅培配套试剂盒。若NSE>15 ng/ml或ProGRP>62.9 pg/ml则无阳性。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 3组间NSE和ProGRP水平比较

正常对照组、肺部良性疾病组及SCLC组三组间NSE和ProGRP水平存在显著性差异 (P<0.05)；两两比较结果显示，肺部良性疾病组与正常对照组NSE和ProGRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，SCLC组NSE和ProGRP水平均显著高于肺部良性疾病组与正常对照组，差异具统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 不同类型SCLC间NSE、ProGRP水平比较

LD-SCLC组、ED-SCLC组、SCLC组三组间NSE和ProGRP水平存在显著性差异(P<0.05)；两两比较结果显示，ED-SCLC组NSE、ProGRP水平显著高于其他两组(P<0.05)，LD-SCLC组NSE和ProGRP水平低于其他两组(P<0.05)。见表2。

表1 三组间NSE和ProGRP水平比较

表2 不同类型SCLC间NSE、ProGRP水平比较

2.3 不同SCLC分期间NSE、ProGRP水平比较

不同病理分期间NSE、ProGRP水平存在显著性差异 (P<0.05)，病理分期越高，NSE、ProGRP水平越高，两者呈正相关，见表3。

表3 不同SCLC分期间NSE、ProGRP水平比较

2.4 NSE与ProGRP在SCLC中表达的相关性

SCLC患者中ProGRP与NSE表达均阳性者79例，均正常者18例，两者呈显著相关性(P<0.05)，见表4。

表4 NSE与ProGRP在SCLC中表达的相关性/例

3 讨论

小细胞肺癌(SCLC)是原发性支气管肺癌的常见类型之一，具有特殊的生物学特性。SCLC好发于50岁以上男性，男女发病比例约为2∶1，绝大部分患者有吸烟史[4]。SCLC具有呈快速和侵袭性生长，广泛性坏死和淋巴结转移常见，存在多个散在肿瘤病灶，影像学检查常难以发现[5]。肿瘤标志物是近年来出现的肿瘤检测物质，由于肿瘤癌基因表达过程中会生成抗原或其他物质，这类物质在正常组织中含量极少甚至没有，因此将这类物质视为肿瘤标志性物质，与肿瘤的发生发展有着密切关系，在临床中广泛应用[6]。

SCLC是1种恶性程度很高的神经内分泌系统肿瘤，可分泌多种物质，包括NSE、突触素(SYN)、嗜铬蛋白A(CgA)、神经细胞黏附分子(NCAM)及胃泌素(GRP)等[7]，约占肺癌的25%～30%，转移早，扩散快，早期诊断困难，手术治愈率和2年生存率很低[8]。神经细胞特异性烯醇化酶(NSE)一般特异性地存在于神经细胞和神经内分泌细胞的胞质中[9]。SCLC患者中NSE表达水平明显较高。检测SCLC的NSE阳性率可高达65%～100%[10]，被公认可作为SCLC高特异性，高灵敏性的肿瘤标志物，但在非小细胞肺癌(NSCLC)中表达并不明显，因此是区别SCLC以及NSCLC的重要诊断依据[11]。在对SCLC的监测病情、疗效评价及预测复发也具有重要的临床价值。

研究发现，与其他常用的血清标志物如CEA、CYFRA、CA125、SCC相比，ProGRP的诊断ROC曲线下面积最大[12]。ProGRP是SCLC特异性的标志物，可辅助用于SCLC的早期诊断，为肺部结节判断是否为肺癌提供早期信息；用于肺癌的组织学的鉴别诊断，为是否进行手术，放疗/化疗的快速决策提供依据；ProGRP单独或联合NSE有助于SCLC治疗疗效的监测，为是否需要更换治疗方案的快速决策提供依据。本组研究结果显示，SCLC组的NSE和ProGRP水平均显著高于肺部良性疾病组与正常对照组间，差异具统计学意义(P<0.05)。与之前报道相一致[13]。

ProGRP是GRP稳定的前体。GRP的生理学功能包括刺激胃部的G细胞分泌胃泌素；参与平滑肌细胞的收缩；促进细胞间的相互作用，在上皮细胞增殖、转移和细胞扩散中发挥重要作用。肿瘤细胞中，糖酵解加强，而随着病情的进展，细胞增殖速度增快，更多的NSE进入血液。因此在本组病例中，ED-SCLC组NSE、ProGRP水平显著高于其他两组(P<0.05)，同病理分期间NSE、ProGRP存在显著性差异 (P<0.05)，病理分期越高，NSE、ProGRP水平越高，两者呈正相关。与相关的理论基础相一致[14]。

NSE可用于病情监测，以判断化疗的疗效，被认为是提示疗效和生存的独立预后因子。而ProGRP则为评估SCLC复发敏感性最高的标志物，可达74%[15]。当SCLC治疗后ProGRP升高，常提示患者生存不佳或预后不良。SCLC根据病变范围可分为局限期(局限在胸腔)和广泛期(扩展到胸腔外)，后者预后较差，同时按照传统的TNM分期，随着病情的进展与恶化，患者的治疗疗效及预后均会带来较大影响。

NSE在SCLC应用中的局限性主要表现在：在局限期SCLC具有低敏感性；神经内分泌肿瘤特异的肿瘤标志物，其他恶性肿瘤也可出现一过性升高，约10%～15%的NSCLC也可见NSE升高；红细胞和血小板含有NSE，因此标本溶血易出现假阳性。与NSE相比，ProGRP的优势在于：在正常人和SCLC人群差异较大；在SCLC的中位值显著高于NSE，临床更容易进行决策；比NSE敏感性高，包括对局限期SCLC；溶血样本不会出现假阳性。研究结果显示，SCLC患者中ProGRP与NSE的测量结果呈显著相关性(P<0.05)。因此可用两者联用提高检测的敏感性。

综上所述，NSE和ProGRP均为SCLC较敏感的肿瘤标志物，在SCLC的早期诊断、病理分期等方面具有重要意义，两者联合应用可在SCLC的诊疗过程中发挥重要价值。

[1] Hubers AJ,Heideman DA,Yatabe Y,et al.EGFR mutation analysis in sputum of lung cancer patients:A multitechnique study〔J〕.Lung cancer,2013,82(1):38-43.

[2] Miao Y,Li J,Qiu X,et al.MIR-27a regulates the self renewal of the H446 small cell lung cancer cell line in vitro〔J〕.Oncol Rep,2013,29(1):161-168.

[3] 杨 光,刘会宁,张国亮,等.小细胞肺癌患者血清NSE、CEA、SCC水平变化及意义〔J〕.山东医药,2014,37(46):77-78.

[4] Sakaeda M,Sato H,Ishii J,et al.Neural lineage-specific homeoprotein BRN2 is directly involved in TTF1 expression in small-cell lung cancer〔J〕.Lab Invest,2013,93(4):408-421.

[5] Hamanaka W,Motoi N,Ishikawa S,et al.A subset of small cell lung cancer with low neuroendocrine expression and good prognosis:A comparison study of surgical and inoperable cases with biopsy〔J〕.Hum Pathol,2014,45(5):1045-1056.

[6] 李晓莹,王志刚,刘 海.小细胞肺癌患者血清CYFRA21-1、NSE水平与化疗敏感性的关系〔J〕.重庆医学,2014,39(28):3774-3775.

[7] V Laffert M,Warth A,Penzel R,et al.Anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene rearrangement in non-small cell lung cancer (NSCLC):Results of a multi-centre ALK-testing〔J〕.Lung cancer,2013,81(2):200-206.

[8] 徐广文,马冬春.非小细胞肺癌患者血清CA21-1、CEA、NSE手术前后表达水平变化及意义〔J〕.安徽医药,2013,15(03):415-416.

[9] Rezaei MK,Nolan NJ,Schwartz AM.et al.Surgical pathology of lung cancer〔J〕.Semin Respir Crit Care Med,2013,34(6):770-786.

[10] Miao Y,Wang L,Liu Y,et al.Overexpression and cytoplasmic accumulation of Hepl is associated with clinicopathological parameters and poor prognosis in non-small cell lung cancer〔J〕.Tumour Biol,2013,34(1):107-114.

[11] Ishii J,Sato H,Sakaeda M,et al.POU domain transcription factor BRN2 is crucial for expression of ASCL1,ND1 and neuroendocrine marker molecules and cell growth in small cell lung cancer〔J〕.Pathol Int,2013,63(3):158-168.

[12] Fu HY,Li C,Yang W,et al.FOXP3 and TLR4 protein expression are correlated in non-small cell lung cancer:Implications for tumor progression and escape〔J〕.Acta Histochem,2013,115(2):151-157.

[13] 尹颜军,荣长利,郑 华.proGRP、NSE在小细胞肺癌鉴别诊断中的意义〔J〕.放射免疫学杂志,2013,23(3):312-314.

[14] Chen W,Zhang S,Zou X.Evaluation on the incidence,mortality and tendency of lung cancer in China〔J〕.Thorac Cancer,2010,1(1):35-40.

[15] Lei B,Liu S,Qi W,et al.PBK/TOPK expression in non-small-cell lung cancer:Its correlation and prognostic significance with Ki67 and p53 expression〔J〕.Histopathology,2013,63(5):696-703.