复方鳖甲软肝片联合核苷类药物治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床研究*

2017-12-28王晓波庄小芳王菁王晓忠

中西医结合肝病杂志 2017年5期

关键词：肝片鳖甲单药

王晓波庄小芳郭峰王菁王晓忠

新疆维吾尔自治区中医医院（新疆维吾尔自治区乌鲁木齐，830000）

复方鳖甲软肝片联合核苷类药物治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床研究*

王晓波庄小芳郭峰王菁王晓忠Δ

新疆维吾尔自治区中医医院（新疆维吾尔自治区乌鲁木齐，830000）

目的：观察复方鳖甲软肝片联合核苷类药物（NAs）治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效。方法：选取2014年9月－2016年10月期间我院住院及门诊就诊诊断为慢性乙型肝炎肝纤维化，中医辨证属瘀血阻络、气阴亏虚的患者，分为NAs联合鳖甲软肝片组（联合治疗组）和NAs组（单药治疗组），根据患者转氨酶以及肝脏硬度值（LSM）进行肝纤维分期，记录患者治疗前以及治疗48周时的肝脏硬度值，同时进行中医症状问卷。结果：治疗48周后，联合治疗组各期患者分布，与治疗前相比差异具有统计学意义（P＞0．05），单药治疗组各期患者分布，与治疗前相比差异无统计学意义（P＜0．05）。组间比较，联合治疗组中医症状积分的改善（疗前－疗后），与单药治疗组相比差异具有统计学意义（P＞0．05），其中主症：胁肋部隐痛、胁下痞块症状差异具有统计学意义（P＞0．05），次症：神疲乏力、脘腹胀满、失眠多梦症状差异具有统计学意义（P＞0．05）。结论：辨证属瘀血阻络、气阴亏虚的慢性乙型肝炎肝纤维化的患者，使用NAs抗病毒同时联合鳖甲软肝片抗肝纤维化，患者可受益。

复方鳖甲软肝片；核苷类药物；慢性乙型肝炎；肝纤维化

乙型肝炎肝纤维化指由于长期乙肝病毒慢性刺激，肝组织内细胞外基质（ESC）成分过度增生与异常沉积，导致肝脏结构和（或）功能异常的病理变化，结构上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内以及汇管区纤维化。目前报道慢性乙型肝炎肝纤维化的发生率为59．36%［1］，其核心治疗为抗病毒治疗，核苷类药物（NAs）能够有效抑制HBV DNA复制，缓解肝脏炎症，阻止纤维化形成及进展［2］。复方鳖甲软肝片临床应用20余年，被多项研究证实确有抗肝纤维化的疗效，目前被2006年和2010年《肝纤维化中西医结合诊疗指南》推荐为抗肝纤维化中成药。肝脏瞬时弹性扫描（FibroTouch）能够检测患者肝脏硬度值，能较好反应肝纤维化情况［3］，且优于 FibroTest、FibroMeter、HepaS-core、APRI、API、FIB-4、Fores指数、Hui指数、代偿期肝硬化指数（CCI）等物理检测方法和血清生物学标志物［4］。本研究通过监测患者治疗前以及治疗48周后的肝脏硬度值，动态了解长期抗病毒治疗对患者肝纤维化的改善情况，并评估鳖甲软肝片抗肝纤维化的疗效。

1 资料与方法

1．1 一般情况研究选取2014年9月－2016年10月期间我院住院及门诊就诊的慢性乙型肝炎（CHB）患者，共168例，其中NAs联合鳖甲软肝片组（联合治疗组）共98例，NAs组（单药治疗组）70例。联合治疗组男62例，女36例，平均年龄（44．06±10．32）岁。单药治疗组男43例，女27例，平均年龄（42．29±10．20）岁。本次研究经过医院伦理委员会审核并通过。

1．2 诊断标准慢性乙型肝炎诊断标准参照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》［5］：既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染；纤维化分期标准参照2013年由肝脏硬度评估小组所制定的《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见》［4］：①转氨酶正常者LSM≥12．0kPa诊断肝硬化，LSM≥9．0kPa诊断进展性肝纤维化，LSM 6．0～9．0kPa我们将其定义为轻微肝纤维化；②转氨酶异常胆红素正常者，LSM≥17．5kPa诊断肝硬化，LSM≥12．4kPa（ALT＜2×正常值上限时为 10．6kPa）诊断进展性肝纤维化，LSM≥9．4kPa诊断显著肝纤维化，LSM 7．4～9．4 kPa患者kPa者将其定义为轻微肝纤维化。

1．3 纳入与排除标准纳入标准：①符合指南诊断标准的CHB患者，中医辨证属瘀血阻络、气阴亏虚者。②年龄在18～65岁之间。③签取知情同意书，志愿受试。排除标准：①对本研究药物已知成分过敏者。②合并心脑肾严重器质性疾病以及恶性肿瘤。③肝硬化失代偿期及其相关并发症等终末期肝病。④入组前3个月内参加其他药物临床试验的受试者。

1．4 研究方法两组患者均根据指南建议合理使用核苷类药物抗病毒，联合治疗组在患者知情同意并签署知情同意书后联合鳖甲软肝片（内蒙古福瑞药科技股份有限公司），3次／d，2．0g／次，服用 48周。

1．5 FibroTouch检测方法使用肝脏瞬时弹性成像仪（中国海斯凯尔公司）对患者进行肝脏硬度（LSM）测量。检测前要求空腹；检查时，患者取仰卧位，选择右腋前线至腋中线7、8、9肋间为检测点，连续有效检测10次，取中位数作为最终测定结果F值（单位：kPa），表示肝组织的纤维化程度。检测偏差值小于中值数据的1／3及操作成功率＞60%，被认为是有效的测量。以上操作均由接受过专业培训的同一位经验丰富的医生测得（操作次数＞500次）。

1．6 临床症状评价方法依据2002年发布的《中药新药临床研究指导原则》［6］试行版标准制定中医症状轻重分级计分法。

1．7 统计学方法应用SPSS19．0统计分析软件统计分析。计量资料以±s表示，采用T检验，计数资料采用卡方检验；P＜0．05为差异有显著性意义。

2 结果

2．1 两组患者资料的基线分析基线比较两组患者的年龄、性别差异无统计学意义（P＜0．05）。根据转氨酶水平分组，两组比较差异无统计学意义（P＜0．05）。两组患者肝纤维化分期以及各期肝脏硬度值差异无统计学意义（P＜0．05）。见表1。

表1 两组患者基线比较

2．2 两组患者治疗前后的肝纤维化分期情况见表2。

表2 两组患者治疗前后的肝纤维化分期情况比较［n（%）］

2．3 两组患者治疗前后中医症候总积分情况见表3。

表3 两组患者治疗前后中医症状总积分比较（±s）

组别 n 疗前疗后疗前－疗后联合治疗组98 8．35±3．03 4．45±2．40 3．90±1．88单药治疗组 98 8．23±3．12 5．55±2．03 2．68±1．74 t值 0．177 －2．204 2．999 P 0．86 0．03 0．004

2．4 两组患者治疗前后中医症状积分变化情况见表4、5。

表4 两组患者治疗前后中医主症积分差值的比较（±s）

组别 n胁肋部隐痛胁下痞块神疲乏力面色晦暗脘腹胀满胸闷善太息联合治疗组980．95±0．73 1．36±0．49 1．09±0．53 0．16±0．32 0．45±0．70 0．04±0．22单药治疗组700．47±0．60 0．67±0．61 0．18±0．39 0．11±0．31 0．10±0．31 0．05±0．52统计量 F值 10．079 31．698 74．527 0．623 7．818 0．003 P值0．002 0．000 0．000 0．432 0．007 0．954

表5 两组患者治疗前后中医次症积分差值的比较（±s）

组别 n 情绪抑郁失眠多梦纳差便溏口干联合治疗组980．12±0．33 0．33±0．57 0．05±0．22 0．05±0．22 0．07±0．26单药治疗组700．10±0．31 0．31±0．05 0．03±0．16 0．08±0．27 0．10±0．31统计量 F值 0．037 4．786 0．245 0．327 0．280 P值0．848 0．032 0．622 0．569 0．598

3 讨论

肝纤维化是主动进展与动态变化相互的复杂病理过程，涉及多个环节与因素，治疗策略上应顾及肝纤维化发生和发展的各个方面，包括治疗原发病或去除致病因素、改善肝脏炎症、抑制胶原纤维形成与促进胶原降解等，这实际上是一种广义的抗肝纤维化治疗的综合疗法。其中，病因治疗是抗肝纤维化的首要对策。但是病因与抗炎治疗不等于、也不能代替针对细胞外基质（ECM）代谢与肝星状细胞（HSC）活化的狭义抗肝纤维化治疗，抑制肝脏ECM生成与沉积，促进其降解是抗肝纤维化治疗的重要对策。

中医认为，肝纤维化的基本病机为正虚血瘀，复方鳖甲软肝片是基于中医辨证指导，以“软坚散结、化瘀解毒、益气养血”为主要治则研发的具有抗肝纤维化的中成药，其主要成分为：鳖甲（制）、莪术、赤芍、当归、三七、党参、黄芪、紫河车、冬虫夏草、板蓝根、连翘等11味中草药组合而成。早期研究表明复方鳖甲软肝片能够抑制胶原蛋白的合成、细胞外基质的产生，促进肝内纤维组织软化及促进胶原分解，具有抗肝纤维化疗效［7］，其抗肝纤维化机制主要包括三条途径：其一，复方鳖甲软肝片能够通过减少肝内组织基质金属蛋白酶抑制剂的表达，进而增强基质金属蛋白酶抑制剂的生物活性，达到降解过度沉积的ECM。其二，复方鳖甲软肝片具有明显抑制HSC活化、增殖之功能。其三，复方鳖甲软肝片具有抑制与肝纤维化有关的细胞因子TGF－β1等的作用，后者是ECM生成细胞的主要调节因子，能够影响肝星状细胞的活化、增殖及ECM的过生成。蔺武等［8］早期运用循征医学的方法，对复方鳖甲软肝片抗肝纤维化的疗效进行系统评价，结果显示复方鳖甲软肝片有明显的抗纤维化作用，并可使代偿性肝硬化在一定程度上逆转。后期张宁等［9］对复方鳖甲软肝片对乙肝肝纤维化的疗效做了Meta分析，提示复方鳖甲软肝片对降低血清纤维化标志物疗效显著，宫嫚等也得到相似结论［10］。近期多项临床研究表明［11，12］，复方鳖甲软肝片联合核苷类药物可有效延缓肝纤维化的进展，均较单纯使用NAs抗肝纤维化疗效更佳。另外，复方鳖甲软肝片对于肝癌TACE术后肝纤维化［13］、丙型肝纤维化［14］等均有改善作用。

本研究应用复方鳖甲软肝片联合核苷类药物治疗慢性乙型肝炎肝纤维化，中医辨证属瘀血阻络、气阴亏虚的患者取得良好疗效，研究结果表明其抗肝纤维化疗效以及临床症状的改善优于单纯NAs治疗组，且在治疗过程中无明显不良反应，提示慢性乙型肝炎肝纤维化患者在抗病毒治疗的基础上，结合中医辨证施治联合抗肝纤维化治疗，患者可受益。

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［5］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》［J］．中华肝脏病杂志，2011，19（1）：13－24．

［6］郑筱庾．中药新药临床研究指导原则［M］．北京：中国医药科技出版社，2002：143－151．

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［8］蔺武，刘心娟，魏南，等．复方鳖甲软肝片抗肝纤维化疗效的系统评价［J］．胃肠病学和肝病学杂志，2007，16（1）：69－72．

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［10］宫嫚，辛绍杰．复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎患者对血清肝纤维化指标的影响［J］．实用肝脏病杂志，2015，18（6）：585－58．

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中国肝炎防治基金（NO，GHHPC20120134）；Δ通讯作者，wxz125＠sina．com