许昆鹏 赵路军

Th9细胞抗肿瘤免疫作用及机制研究进展*

许昆鹏 赵路军

Th9细胞作为新命名的辅助T细胞亚群，在抗肿瘤免疫治疗中起着重要作用，由转化生长因子-β（transforming growth fac⁃tor-β，TGF-β）和白细胞介素-4（interleukin，IL-4）共同诱导初始CD4+T细胞分化而来，也可在特定的条件下由其他T细胞转化而来，表现出一定的可塑性。动物实验表明Th9可以抑制肿瘤生长，主要通过分泌IL-9等细胞因子以及其他方式发挥抗肿瘤免疫作用，细胞因子等分子可通过不同的信号途径调控Th9细胞分化、发育。本文旨在对Th9细胞的来源、抗肿瘤免疫作用及机制、相关信号通路等进行阐述，为抗肿瘤治疗提供新的视野和思路。

Th9细胞 IL-9 抗肿瘤免疫 信号通路

在特定细胞因子环境中，初始CD4+T细胞在接受抗原刺激后，会朝着不同的辅助T细胞（helper T cell，Th）方向分化，如Th1、Th2、Th17细胞，还有近期发现的Th9、Th22细胞等。大量的研究表明，Th9细胞参与抗肿瘤免疫应答相关过程，主要通过分泌相关细胞因子影响肿瘤的生长、转移［1-3］，本文旨在对Th9细胞的抗肿瘤免疫作用及相关机制、相关信号通路等方面进行阐述，为抗肿瘤治疗提供新的视野和思路。

1 Th9细胞

1.1 Th9细胞来源

1994年，Schmitt等［4］研究发现转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和白细胞介素-4（interleukin，IL-4）、白细胞介素-2（interleukin，IL-2）在一定条件下可诱导幼鼠初始CD4+T细胞大量分泌IL-9。随后在2008年，两项研究先后报道［5-6］，TGF-β联合IL-4诱导小鼠初始CD4+T细胞分化为一类可分泌IL-9或IL-9、IL-10的新辅助T细胞，这种不同于Th2或Treg、Th17、Th1的新细胞，被命名为Th9细胞。2010年，Wong等［7］研究发现人体中也存在类似情况，并把这种不同于Th2的细胞也称为Th9细胞。

初始CD4+T细胞在特定细胞因子环境下，向着不同Th细胞分化，若细胞因子是IL-12或IFN-γ可分化为Th1，IL-4则分化为Th2，TGF-β对应是Treg细胞，而Th17则需要TGF-β和IL-6刺激［3，8］，Th22细胞则需要TNF-α和IL-6刺激［9-10］。

1.2 Th9细胞可塑性

除了上述情况，其他细胞在特定的条件下亦能分化为Th9细胞，如Th2、Treg、记忆T细胞等。相反，Th9细胞也可以获得其他辅助细胞的表型，分泌其相关因子，具有一定的可塑性。研究发现无法分泌IL-9的Th2细胞系中加入TGF-β后，IL-9的表达明显上升，Veldhoen等［5］研究认为这是Th2细胞被TGF-β诱导向Th9细胞转化。Tan等［11］研究发现Th9细胞在特定细胞因子环境下可获得Th1、Th2、Th17相关表型，并大量分泌IFN-γ、IL-4、IL-17，但IL-9却无法检出。Putheti等［12］研究表明，人体内TGF-β和IL-4不仅可以诱导初始CD4+CD45RA+T细胞，也可诱导记忆CD4+CD45RO+细胞分泌IL-9。有研究表明，调节T细胞（regulatory T cells，Tregs）也可向Th9细胞分化［12］。Liu等［13］研究发现Th2可以促进Treg细胞转化为Th9细胞，能被IL-4或TGF-β的抗体所抑制。2015年，有两个研究团队先后发现Treg可被诱导转化为Th9细胞，具体过程是TGF-β联合IL-2诱导初始CD4+T细胞激活后可产生Foxp3+Treg细胞，该细胞上糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白（glucocorti⁃coid-induced tumor necrosis factor receptor-related pro⁃tein，GITR）高表达，放入相关激动剂DAT-1后发现Tregs细胞数量明显减少，而Th9细胞明显增多，30%～40%Tregs转化为Th9，而且并没有向其他细胞分化［14-15］。其他研究发现，钠氢交换蛋白1（Na+/H+ex⁃changer，NHE1）可能影响Th9与Treg两者平衡，敲除NHE1后检测到的Th9细胞比例减少，而Treg细胞增多，提示Th9可能转化为Treg细胞，但并未给出直接证据（图1）［16］。

图1 初始CD4+T细胞分化及Th9细胞来源与可塑性［16］Figure 1 Differentiation of primary CD4+T cells and the origin&plasticity of Th9 cells［16］

2 人体Th9细胞

肿瘤患者外周血，或胸、腹腔积液，以及癌组织中的Th9细胞都明显升高，而且人体Th9细胞可能参与肿瘤进展过程，但具体作用尚待明确。更重要的是Th9分布可能与肿瘤的分期有一定的关系。有研究发现，喉鳞状细胞癌和小细胞肺癌患者外周血中Th9比对照组明显升高，并且Ⅲ、Ⅳ期喉癌患者较Ⅰ、Ⅱ期Th9细胞升高显著［17-18］。Yang等［19］研究发现晚期肝癌腹腔积液中Th9细胞明显较早期升高，其结论与上述研究结果一致。一项关于大肠癌的研究却提出截然相反的观点，认为Th9与大肠癌Ducks分期呈负相关，而且相比外周血、癌旁组织中，结肠癌组织中Th9明显升高［20］。除此之外，肺癌患者胸腔积液中Th9细胞相对于正常志愿者的外周血中明显升高，且高Th9患者的生存期显著缩短，表明Th9与肿瘤的预后密切相关［21-22］。

记忆性Th9细胞也可能与肿瘤发生、发展有联系。Bu等［23］研究发现肺癌患者的恶性胸腔积液中Th9细胞表面CD45RO表达上升，上述大肠癌的研究同样也发现癌组织Th9细胞表面CD45RO蛋白高表达［20］。

3 Th9细胞抗肿瘤免疫作用

3.1 Th9细胞抑制肿瘤生长与转移

Purwar等［1］研究发现Th9细胞能够抑制黑色素瘤的增长，该研究将Th9细胞和对照组分别输入免疫功能不全的黑色素瘤小鼠，前者黑色素瘤细胞生存期明显优于后者，而且相对于Th1、Th2、Th17细胞抑制肿瘤作用更强。Lu等［2］研究发现Th9细胞可明显减少黑色素瘤小鼠肺转移瘤灶数量，并且较Th1效果强。后来研究大多按照上述的黑色素瘤小鼠动物模型进行相关试验，相继发现Th9细胞能够抑制肿瘤生长［15，24］。除了黑色素瘤外，Th9细胞还可以抑制鳞状细胞癌的生长［25］。近期一项有关Th9相关疫苗的研究表明，Th9细胞通过分泌IL-9阻碍肿瘤细胞种植及扩散［26］。综上所述，Th9细胞可以抑制肿瘤的生长和转移，并强于其他辅助T细胞。

3.2 Th9细胞促进肿瘤生长

Th9细胞促进肿瘤的生长作用并无直接的动物实验证据，该作用主要通过IL-9具体体现。体内除了Th9，Th2、Th17、Treg细胞、NK细胞、肥大细胞也可分泌IL-9［3］，表明IL-9并不是Th9细胞的特有“专利”。血液恶性病变中，IL-9往往异常升高，是由异常免疫细胞分泌，也并不是由Th9细胞分泌［27-28］。IL-9促进肿瘤生长的作用大多是在血液恶性疾病中发现，如淋巴瘤患者中发现IL-9可以抑制肿瘤细胞凋亡和促进肿瘤的增殖，并降低瘤细胞对化疗药物的敏感性［29］。研究发现，使用相关抗体阻断IL-9或去除IL-9相关基因，肿瘤进展减慢，而抗肿瘤作用升高［28，30］。

4 Th9细胞抗肿瘤免疫机制

4.1 Th9细胞促进肿瘤细胞凋亡

Th9细胞可以像CTL一样，高表达granzyme-B，直接作用于靶细胞发挥”杀伤”作用，促进肿瘤凋亡。不过，这种毒性效应却能被相关抑制剂所抑制［1］。另外，也可以通过分泌细胞因子IL-9直接作用瘤细胞，促进凋亡，但这需要瘤细胞表达相关受体才能起作用［25］。其他研究发现，IL-9可以通过诱导黑色素瘤细胞促凋亡因子高表达，导致瘤细胞凋亡［31］。

4.2 诱导其他细胞进入肿瘤组织

有研究发现，小鼠体内注入Th9细胞后，肿瘤组织内白细胞、CD4+T、CD8+T大量升高，而Tregs/CD8+T细胞所占比例却明显下降；相对于对照组，IL-17明显增加，说明Th9细胞可以招募产IL-17的免疫细胞及炎性细胞进入肿瘤组织。Th9细胞可通过诱导肺癌组织上皮细胞CCL20受体和与其配体Ccr6蛋白的表达，促进CTL细胞抗原启动和进入肿瘤组织。主要机制是依赖Ccr6的DCS细胞移入引流淋巴结，激活效应细胞，尤其是CTL细胞进入肿瘤组织［2，32］。

4.3 分泌相关细胞因子作用于其他细胞

Th9细胞主要分泌细胞因子IL-9作用于其他细胞发挥抗肿瘤免疫作用，也可分泌IL-21、IL-3发挥效应，通过不同的方式作用于其他细胞，其中就包括DCs、CTL、NK、肥大细胞等。

Park等［33］研究发现，当成熟DCs细胞和Th9细胞一起培养时，DCs生存时间明显较长，而且凋亡速度明显下降，表明Th9细胞能够延长DCs细胞的生存期。检测细胞因子时发现，IL-3和IL-9亦明显增高，分别增加相关抗体后，只有IL-3的抗体才能抑制DCs细胞增长，提示Th9分泌IL-3作用于DCs细胞，主要机制是IL-3能够通过不同的信号通路上调DCs抗凋亡蛋白表达。

Végran等［34］研究发现，IL-1β能促进Th9细胞的IL-9和IL-21分泌，并可增强Th9的抗癌效果，实验却表明IL-1β是依赖IL-21而发挥抗癌作用而非IL-9，主要机制是IL-21使CTL或NK分泌的IFN-γ增多，这两种细胞缺失会导致Th9细胞的抗癌效果降低。此外，免疫缺陷的小鼠或阻断IFN-γ均可导致Th9细胞失去抑制肿瘤增长的能力。Kim等［15］研究发现，DTA-1也促进IL-9和IL-21分泌。使用IL-9抗体后能部分消除CTL的抗癌作用，提示DTA-1可能通过IL-9或IL-21增强CTL反应。然后，独立验证CTL细胞和IL-9的关系，使用DAT-1可以使CTL细胞数量增多，而不受IL-9相关抗体的影响，发现CTL细胞上的granzyme B、IFN-γ、TNF-α、CD107a被IL-9抗体所抑制，表明IL-9对CTL的成熟有重要作用。在体外，IL-9却不直接作用于CTL细胞，而是通过增强DCs抗原提呈作用，以及提高相关共刺激和MHCⅡ分子表达，而后作用于CTL。Zhao等［35］研究发现，DCs引起Th9细胞升高后，Th9可以提高肿瘤特异性CTL活性，而阻断IL-9后，相关活性亦受到抑制。上述研究均提示，CTL是Th9细胞重要的效应细胞之一。

肥大细胞也有可能是Th9细胞的效应细胞。Purwar等［1］研究发现，当Th9细胞发挥抗癌作用时，缺少肥大细胞的小鼠注入IL-9后肿瘤生长会不明显。Abdul-Wahid等［26］研究发现，Th9细胞分泌的IL-9能够抑制肥大细胞脱颗粒。同时，Th9的抗肿瘤植入作用也被消除。另外一项平行实验，通过相关试剂消除肥大细胞后，发现注入Th9细胞未能表现出抗肿瘤的效果。不过，也有研究提出不同的意见。其中，Lu等［2］研究发现，注入Th9细胞的肿瘤组织中未检测到肥大细胞升高，而IL-1β和DAT-1诱导的Th9细胞在肥大细胞缺陷的小鼠身上也能保持其抗癌效果［15，34］。

5 影响Th9细胞抗肿瘤作用的相关信号通路

细胞因子或共刺激分子与下游的转录因子构成相当复杂的信号网络，一些细胞因子可通过这些网络影响Th9细胞基因表达。如IL-4可以激活STAT6调控Th9的IL-9基因［36-37］，OX40对应的是NF-κB［38］，研究发现TGF-β和Smad均可以诱导Th9细胞分化发育［39-40］。

有关Th9抗肿瘤作用方面的信号通路研究相对较少。本文已阐述IL-1β可促进Th9细胞基因编码IRF1因子，而该过程主要通过IL-1R-MyD88-STAT1信号通路，IRF1与IL-9和IL-21相关基因互相结合而诱导Th9分化［34］。

近期研究发现，SIRT1（sirtuin1）缺陷可促进Th9细胞分泌IL-9，并延迟肿瘤进展。研究者探讨IL-4和TGF-β的下游信号PU.1、Smad3、STAT6、STAT5、mTOR、HIF1 α等，发现mTOR-HIF1 α是SIRT1调节Th9所必备的，HIF1 α可直接结合IL-9的基因，促进转录。同时在小鼠和人体均发现SIRT1可以调控Th9细胞的分化，更重要的是，SIRT1上游抑制信号是TAK1（TGF-β activated kinase 1，TAK1）［41］。一项有关分化抑制因子3（inhibitors of differentiation or DNAbinding3，Id3）的研究显示，在Id3基因缺陷的小鼠中，TGF-β和IL-4诱导Th9细胞分化的效果增强，抗肿瘤作用增强。Id3可以负调控转录因子E2A和GATA-3，并阻止其与IL-9的基因启动子结合。Id3上游抑制信号也是TAK1，这表明存在TAK1-Id3-E2A和GATA-3信号通路调控Th9细胞分化［24］。

Xiao等［14］研究发现GITR可通过STAT6转录因子和组蛋白乙酰化酶P300诱导Th9分泌IL-9，而另外一个研究团队却发现GITR是经过通路TRAF6-NF-κB，或通过IL-4影响Th9分泌细胞因子。除上述外，也有其他可能的信号通路影响Th9细胞分化。Zhao等［35］的研究发现，DCs表达的OX40L参与诱导Th9细胞产生的过程，这表明OX40与NF-κB信号通路有可能参与Th9抗肿瘤免疫的过程。Miao等［25］研究发现，金黄色葡萄球菌肠毒素B（staphylococcal enterotoxin B，SEB）可能通过影响转录因子STAT5、HDAC1、PU.1诱导Th9细胞的分化。上述信号通路具体可见图2［3］。

图2 影响Th9细胞抗肿瘤作用的相关信号通路［3］Figure 2 The related signal transduction pathway of Th9 cells［3］

6 结语

Th9细胞在抗肿瘤免疫中发挥重要的作用，其抑制肿瘤细胞生长的具体机制相当复杂，主要通过分泌细胞因子发挥效应。其中，IL-9是其最重要的细胞因子，具体机制仍需大量的研究证明。其他因子能够通过不同的信号通路影响Th9细胞的分化，将来可能成为相关治疗靶点。Th9作为新的辅助T细胞，有望成为一种新的治疗策略。

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（2016-12-01收稿）

（2017-01-19修回）

Research progress on the anti-tumor immunity of Th9 cells and its mechanism

Kunpeng XU,Lujun ZHAO
Radiotherapy Department,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin's Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Lujun ZHAO;E-mail:tjdoctorzhao@126.com

As a newly identified T helper cell subset,Th9 plays an important role in anti-tumor immunity.Th9 can be differentiated from CD4+T cells that have been induced by TGF-beta and IL-4.In addition,other CD4+T helper cell subsets can be developed to Th9 cell in particular situations,thereby showing its plasticity.Results of animal experiments have indicated that Th9 inhibits tumor growth and plays a significant role in anti-tumor immunity by secreting related cytokines such as IL-9.A few cytokines and molecules can regulate the differentiation and development of Th9 cells in different signaling pathways.This review will focus on the production,anti-tumor immunity,related mechanism,and signaling pathways of Th9 cells,thereby providing a new field of vision and idea for anti-tumor therapy in the future.

Th9,IL-9,anti-tumor immunity,signaling pathway

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.06.390

天津医科大学肿瘤医院放疗科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心（天津市300060）

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81372429）资助

赵路军 tjdoctorzhao@126.com

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81372429)

许昆鹏 专业方向为胸部肿瘤放射治疗。

E-mail：rocxu2011@126.com