右美托咪定对氟比洛芬酯多模式镇痛效果的影响

2017-04-20韩雪刘玲张广华

中国肿瘤临床 2017年6期

韩雪刘玲张广华

韩雪刘玲张广华

目的：观察右美托咪定对氟比洛芬酯多模式镇痛效果的影响。方法：选取2016年1月至2016年5月于天津医科大学肿瘤医院择期行直肠癌切除术的肿瘤患者共90例，随机分为A、B、C 3个组，每组30例。A、B两组术前静注氟比洛芬酯行超前镇痛，C组（对照组）静注脂肪乳2 mL。术后镇痛泵配制方法：A组为氟比洛芬酯+右美托咪定+舒芬太尼；B组为氟比洛芬酯+舒芬太尼；C组为舒芬太尼+脂肪乳，三组均加生理盐水至100 mL。分别记录术后4 h（T1）、8 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）、48 h（T5）咳嗽时疼痛视觉模拟评分（VAS）及Ramsay镇静评分；记录术后24 h止疼泵有效按压次数及舒芬太尼用药量、术前及术后30 min血糖、术前及术后48 h C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）；观察术后48 h加强镇痛例数及不良反应例数。结果：A组T1、T2时Ramsay镇静评分高于B、C组，T1、T2、T3咳嗽时VAS评分、止疼泵有效按压次数、舒芬太尼消耗量、术后血糖和CRP明显小于B、C两组（P＜0.05）。A、B两组间不良反应例数差异无统计学意义且均低于C组（均P＜0.05）。结论：右美托咪定联合氟比洛芬酯多模式镇痛用于直肠癌根治术患者，可增强其镇痛镇静效果，减少应激和炎症反应且不增加不良反应的发生风险。

右美托咪定氟比洛芬酯多模式镇痛超前镇痛

氟比洛芬酯是非甾体类（non-steroidal anti-in⁃flammatory drugs，NSAIDS）靶向镇痛药，手术前行超前镇痛、术后联合阿片类行患者自控静脉镇痛（pa⁃tient-controlled intravenous analgesia，PCIA）的多模式镇痛方案取得了良好的镇痛效果［1］，但大剂量使用氟比洛芬酯损伤胃黏膜且影响凝血功能［2-3］。右美托咪定是高选择性的α2受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗交感和抗焦虑功能且无呼吸抑制作用。本试验旨在观察右美托咪定对氟比洛芬酯多模式镇痛效果的影响，以期优化直肠癌根治术后镇痛方案。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2016年1月至2016年5月在天津医科大学肿瘤医院择期行全麻下直肠癌根治术患者90例，按美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiolo⁃gists，ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级。男性71例，女性19例，年龄45～76岁，体质量49～85 kg。排除标准：1）恶病质；2）药物依赖史；3）酗酒史；4）过敏史；5）胃黏膜损伤及溃疡病史；6）心电图报告异常者；7）凝血功能异常者；8）肝肾功能异常者；9）术前1周使用喹诺酮类抗生素者。本研究术前均与患者签署知情同意书并获得天津医科大学肿瘤医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 样本例数与分组入组例数根据公式计算［4］，显著水平α=0.05，检验效能（1-β）=0.9，标准差σ=1.3，VAS评分相差1时有意义即δ=1，相关系数ρ=0.8，重复测量次数K=5，得出M=60，即总例数60，每组20例。参考既往研究并考虑失访因素，本研究定为每组30例。随机分组方法：取90个自然数，对应于90例样本，规定1～30为A组，31～60为B组，61～90为C组，然后以随机序列发生器生成随机序列数进行分组。

1.2.2 麻醉与术后镇痛泵配制术前30 min静脉给予氟比洛芬酯1 mg/kg，阿托品0.5 mg肌注。入室后常规监测患者生命体征。麻醉诱导：依次静注咪达唑仑0.03 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg。气管插管后连接麻醉机控制呼吸，调整呼吸参数并维持PET CO235～45 mmHg。术中恒速输注丙泊酚、瑞芬太尼维持麻醉深度，保持脑电双频谱指数（bispectral index，BIS）值40～60。术毕送往麻醉苏醒室观察，30 min时监测血糖，待患者各项指标符合标准后送返病房。术后镇痛泵配制：A组右美托咪定2 μg/kg+氟比洛芬酯2 mg/kg+舒芬太尼2 μg/kg；B组氟比洛芬酯2 mg/kg+舒芬太尼2 μg/kg；C组舒芬太尼2 μg/kg+脂肪乳10 mL，三组均加生理盐水至100 mL。镇痛泵流速1 mL/h，单次按压量1 mL，锁定时间15 min。

1.2.3 观察指标分别记录术后4 h（T1）、8 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）和48 h（T5）咳嗽时疼痛视觉模拟评分（VAS）及Ramsay镇静评分；术后24 h镇痛泵有效按压次数，根据镇痛泵流速和按压次数计算出舒芬太尼用药量；术前及术后30 min血糖、术前及术后48 h CRP。统计术后48 h加强镇痛（单次肌注布桂嗪100 mg）例数及不良反应（恶心呕吐、头晕头痛、皮肤瘙痒、尿潴留、呼吸抑制、心动过缓）例数。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 临床资料

3组患者性别、年龄、体质量、手术时长等一般资料差异无统计学意义（表1）。

表1 3组患者临床资料特征Table 1 Clinical characteristics of patients in the three groups

2.2 咳嗽痛VAS评分和Ramsay评分

A组T1、T2、T3时VAS评分低于B、C组，T1、T2时Ramsay镇静评分高于其他两组，3组T3咳嗽痛VAS评分均明显高于本组T1时（P＜0.05，表2）。

2.3 其他镇痛指标与应激及不良反应

A组止疼泵按压次数、舒芬太尼消耗量、术后血糖和CRP明显小于B、C组（P＜0.05，表3）。A、B两组间不良反应例数差异无统计学意义且均低于C组（P＜0.05，表3）。3组加强镇痛例数差异无统计学意义。A组不良反应中出现心动过缓1例；B组恶心呕吐1例，头晕头痛1例；C组恶心呕吐4例，皮肤瘙痒4例，尿潴留1例；3组均未出现呼吸抑制（表3）。

表2 咳嗽痛VAS评分、Ramsay评分Table 2 Cough visual analog scale and Ramsay score

表3 3组患者疼痛、应激和不良反应的记录Table 3 Pain,stress,and adverse reactions in the three groups

3 讨论

疼痛可兴奋交感神经引起血压升高、心率增快，增加心脏做功与心肌耗氧量，循环波动更易对体弱的肿瘤患者造成不利影响。术后疼痛影响直肠癌根治术后患者早期下床活动，卧床患者不敢用力咳嗽、排痰，因此更易引起肺部感染。夜间镇痛不足也影响患者术后睡眠质量。完善直肠癌根治术后镇痛方案有利于患者术后恢复。

超前镇痛是指在伤害性刺激发生前给予镇痛治疗，阻断伤害性刺激传入中枢神经系统，防止外周和中枢敏感化，达到术后镇痛或减轻疼痛的目的［5］。多模式镇痛是指联合运用多种不同作用机制的镇痛药物或多种镇痛方法，针对不同靶位和不同时相，基于疼痛的发生机制进行镇痛。本试验选取阿片类与非甾体类抗炎药合用，超前镇痛与术后镇痛泵合用的镇痛方案，是作用于不同时相和不同受体的多模式镇痛方法。

右美托咪定是一种高选择性的α2受体激动剂，作用于脊髓背角α2受体发挥抗交感活性效应而产生镇痛作用，作用于蓝斑核的α2受体激动产生镇静催眠作用［6］，其产生的镇静睡眠类似于自然睡眠状态，治疗剂量的右美托咪定不产生呼吸抑制［7］。右美托咪定复合舒芬太尼用于PCIA已在临床中证实安全有效，且右美托咪定能够有效改善肿瘤患者的焦虑症状［8］。

氟比洛芬酯是非选择性环氧化酶（cyclooxygen⁃ase，COX）抑制剂，通过抑制COX活性而减少或阻断前列腺素的合成从而实现其抗炎镇痛作用［9］。其脂微球结构可以靶向作用于肿瘤细胞、手术伤口、血管损伤的位置和脑脊液［10］。阿片类药物是PCIA常用镇痛药，单一用药容易引起恶心呕吐、呼吸抑制等不良反应，氟比洛芬酯可以减少舒芬太尼的镇痛剂量并减少其不良反应［11］。

从试验结果看，B组术后12 h内咳嗽VAS评分和Ramsay镇静评分优于C组（对照组），舒芬太尼使用量更少，这与既往研究结果相似［12］。A组术后8 h内镇静评分高于B、C两组，表明右美托咪定能够在术后初期增强氟比洛芬酯多模式镇痛的镇静效果。A组12 h内镇痛评分低于B、C两组，A、B两组间不良反应例数差异无统计学意义且均低于C组，3组加强镇痛例数差异无统计学意义，说明右美托咪定增加氟比洛芬酯的镇痛效果且未增加不良反应发生率。A组镇痛泵按压次数、舒芬太尼消耗量少于B、C两组，不良反应中未出现恶心呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制等常见阿片类副作用，说明右美托咪定能够减少阿片类用药量，进而减少阿片类产生的不良反应。右美托咪定既能抑制交感神经又能够在一定程度上兴奋迷走神经，造成血压下降、心率减慢，临床应用中右美托咪定对于血压的影响较轻微，但常见心动过缓。本研究中出现1例心率＜50次/min的不良反应，静脉给予0.5 mg阿托品后症状缓解，所以临床应用右美托咪定时需监测血压及心率，注意防范心动过缓等不良反应。

手术创伤刺激以及术后疼痛引起的应激反应会造成血糖升高［13］，患者需要保持适度的应激去应对手术创伤和内外环境的变化，但是过度的应激反应不利于机体免疫系统功能［14］。C反应蛋白（C-reac⁃tion protein，CRP）是一种机体受到感染或组织损伤时血浆中的急性时相反应蛋白，炎症反应可导致炎性递质和致痛物质的释放，这些物质可直接致痛或增强中枢神经系统对伤害性刺激的敏感性，术后过度炎症反应不利于患者伤口愈合和身体恢复。既往研究表明右美托咪定和氟比洛芬酯能够有效抑制机体过度应激［15-16］。A组术后血糖和CRP明显低于B、C组，且B组低于C组，说明右美托咪定、氟比洛芬酯联合舒芬太尼的多模式镇痛方案能够保持适度的应激状态，抑制炎症反应。

综上所述，右美托咪定能够增强氟比洛芬酯多模式镇痛方案的镇静镇痛效果，减少阿片类药物使用量，保持适度应激，抑制炎症反应且不增加不良反应发生率。右美托咪定、氟比洛芬酯联合舒芬太尼的多模式镇痛用于直肠癌根治术肿瘤患者具有一定可行性。

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（2016-07-21收稿）

（2017-03-13修回）

（编辑：武斌校对：杨红欣）

Influence of dexmedetomidine on the multimodal analgesic effect of flurbiprofen axetil

Xue HAN,Ling LIU,Guanghua ZHANG
Department of Anesthesia,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin's Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Guanghua ZHANG;E-mail:zghttyyyy@hotmail.com

Objective:To observe the influence of dexmedetomidine on the multimodal analgesic effect of flurbiprofen axetil on patients subjected to radical resection of rectal carcinoma.Methods:Ninety patients who underwent abdominal resection of rectal carcinoma were selected and randomly divided into three groups(30 patients in each group).The patients in groups A and B were intravenously injected with flurbiprofen axetil 30 min before operation to achieve preemptive analgesia,while the patients in group C were pretreated with 2 mL lipid emulsion through intravenous injection.Patient-controlled intravenous analgesia pump was prepared as follows:flurbiprofen axetil+dexmedetomidine+sufentanil for group A;flurbiprofen axetil+sufentanil for group B;and sufentanil+10 mL lipid emulsion for group C.The three groups were added with saline to obtain the final volume of 100 mL.The flow rate of the analgesic pump was 1 mL/h with single press amount of 1 mL and lock time of 15 min.Visual analog scale(VAS)while coughing and Ramsay sedation scores were recorded at 4 h(T1),8 h(T2),12 h(T3),24 h(T4),and 48 h(T5)after operation.The effective press times and dosage of sufentanil were recorded for 24 h after operation,blood glucose level 30 min before and after operation,and C-reactive protein(CRP)48 h before and after operation were also monitored.The number of patients with enhanced analgesia and adverse reactions,such as nausea and vomiting,dizziness,headache,itchy skin,urinary retention,respiratory depression,and bradycardia,was recorded for 48 h after operation.Results:Ramsay sedation scores of group A at T1 and T2 were higher than those of groups B and C. The VAS scores at T1,T2,and T3 while coughing,effective pumping time of the analgesic pump,post-operational blood glucose level, sufentanil consumption,and CRP of group A were lower than those of groups B and C(P＜0.05).The number of adverse reactions in group A was not significantly different from that in group B.By comparison,this parameter was significantly lower than that in group C (P＜0.05).The enhanced analgesia did not also significantly differ among the three groups.Conclusion:Dexmedetomidine combined with flurbiprofen axetil can induce multimodal analgesia,enhance analgesic effects,and reduce stress and inflammatory responses without the risk of increasing the incidence of adverse reactions.

dexmedetomidine,flurbiprofen axetil,multimodal analgesia,preemptive analgesia