潘 薇，张思瑾，徐晓恒，周 丹，张 磊

(1.吉林大学第二医院 儿科，吉林 长春130041;2.吉林大学中日联谊医院 神经内三科，吉林 长春130033)

遗传性血小板减少症

潘 薇，张思瑾，徐晓恒1，周 丹1，张 磊2*

(1.吉林大学第二医院 儿科，吉林 长春130041;2.吉林大学中日联谊医院 神经内三科，吉林 长春130033)

遗传性血小板减少症是儿科及内科临床中的少见病，尽早识别和诊断遗传性血小板减少症，给予相应治疗并指导预后，具有重要意义。同时，遗传性血小板减少症致病基因确鉴定有助于我们理解巨核细胞分化、成熟及血小板产生过程，进而有利于对新的有效治疗措施的探索。

1 遗传性血小板减少症概述

遗传性血小板减少按照遗传类型可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传；按照是否合并有其他症状可分为症状性血小板减少和非症状性血小板减少；按照发病机理可分为巨核细胞产生障碍、巨核细胞成熟障碍、血小板结构和功能异常及血小板破坏增加等；按照血小板体积大小可分为小血小板型、正常体积血小板型和大血小板型。上述分类方法中最有意义的是按照血小板大小进行分类，其优点是操作简单，对外周血涂片进行检测，即可进行分类；同时血小板的体积是疾病的一个持续性特征，对疾病的诊断有提示意义[1]。

遗传性血小板减少症临床上可表现为皮肤粘膜出血、鼻出血、月经过多、消化道出血等，大多数患儿都是血小板轻度减少，少数少于20-30×109/L，可有自发出血倾向。此外，一些患儿同时伴其他系统的缺陷，如心脏畸形、肾功损害等。

轻型的遗传性血小板减少症诊断很困难，常常是在无意中发现的。临床上常用的自动血细胞计数仪是通过特定的体积窗口来计算血小板的数量，当血小板体积增大时，血小板的数量会被低估。因此，进行外周血涂片的检查非常重要，可以揭示血小板的质和量的变化。如果发现血小板体积有变化，则强烈支持是遗传性的；此外，如果病史和体格检查提示同时存在有其他缺陷，则对诊断也有重要意义。

遗传性血小板减少症的首要治疗是预防出血，指导患儿避免应用任何损害血小板功能的药物；避免齿龈出血；应用激素避孕药，防止月经过多。其次是增加血小板数量，在紧急情况下，可以输注血小板。近来，口服血小板生成素(thrombopoietin,TPO)受体激动剂能够升高MYH9-相关性疾病患儿的血小板数量[2]，为此类疾病的治疗提供了一个新的可能。造血干细胞移植能够恢复正常巨核细胞的功能，具有巨大的治疗潜力。本文按照血小板大小分类对常见的遗传性血小板减少症进行总结综述。

2 小血小板的血小板减少症

2.1 Wiskott-Aldrich 综合征

Wiskott-Aldrich 综合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)(OMIM 301000)是X连锁隐性遗传病，表现为轻度的出血倾向、小血小板中重度减少，同时合并有T淋巴细胞异常、IgM缺乏和湿疹，并且有发生淋巴细胞异常增殖的危险。如果患儿未进行骨髓移植，大多数早期死于感染、出血或者血液肿瘤。WAS的致病基因位于Xp11.23-22，编码WAS蛋白(WASp)。该蛋白广泛表达于造血细胞，是特异性肌动蛋白聚合的调节子，参与细胞活化和细胞运动的信号转导。WAS的诊断依赖于流式细胞仪检测WASp或基因检测，目前已经鉴别的WAS基因的突变主要是错义突变[3，4]。

2.2 X连锁的血小板减少症

X连锁的血小板减少症(X-linked thrombocytopenia，XLT)被认为是WAS的轻症变异型，也是由WASp突变引起的。其特点是单独的小血小板减少，没有严重的免疫缺陷，患儿偶可伴发短暂的湿疹[5]，该疾病常被误诊为慢性ITP。

3 正常大小的血小板减少症

3.1 先天性低巨核细胞血小板减少症

先天性低巨核细胞血小板减少症(congenital amegakaryocytic thrombocytopenia，CAMT) (OMIM 604498) 为常染色体隐性遗传性疾病，其典型表现是生后即出现的单纯的严重血小板少，有危及生命的出血风险，不伴有其他的先天缺陷。早期骨髓检测显示为轻到中度的巨核细胞缺乏。然而，随着时间推移，骨髓巨核细胞严重减少，逐渐发展成全血细胞减少[6]。另外，患儿有进展成骨髓增生不良和白血病等疾病的危险，因此，应该早期进行造血干细胞移植[7]。该疾病由编码TPO受体(c-MPL)的基因突变引起的，TPO和其受体是多种造血前体细胞存活的关键分子，在巨核细胞分化过程中起关键作用，对c-MPL基因的检测具有诊断意义[8]。

3.2 伴有桡尺骨融合的低巨核细胞血小板减少症

伴有桡尺骨融合的低巨核细胞血小板减少症(radioulnar synostosis with amegakaryocytic thrombocytopenia，RUSAT)(OMIM 605432)是常染色体显性遗传性疾病，其特点是双侧或者单侧的桡尺骨近端融合，导致前臂后旋不能，伴有其他的骨骼畸形和/或感音性耳聋。大多数患儿出生即有严重的血小板减少，血小板外形正常，可能进展成再生障碍性贫血，骨髓像提示巨核细胞减少。2000年，在两个独立的家系中，RUSAT的病因被鉴定为HOXA11基因[9]，该基因编码DNA结合蛋白，调节骨骼的发生和造血细胞的分化。但之后，也有其他的RUSAT患儿被报道，该基因的突变检测均阴性，提示RUSAT是一种遗传异质性疾病。

3.3 伴桡骨缺失的血小板减少症

伴桡骨缺失的血小板减少症(thrombocytopenia absent radius,TAR)(OMIM 274000)，遗传方式复杂，患儿出生即有血小板减少，骨髓巨核细胞少，同时有特征性的双侧桡骨缺失。此外，约50%的患儿还有其他缺陷，包括更复杂的上下肢畸形、海豹肢症、面部畸形、大头畸形、肾脏异常、心血管缺陷、毛细血管瘤等[10，11]。血小板减少和出血倾向在婴儿期严重，但随着年龄增长，至患儿2岁时，血小板减少倾向于好转，成年后，可能完全正常。2007年，Klopocki报道了1q21.1上的一个微缺失与TAR相关[12]，由于TAR患儿的血小板会随着年龄有所增加，因此仅需对TAR进行支持治疗即可。

3.4 血小板减少症 2

血小板减少症2(thrombocytopenia 2,THC2) (OMIM 188000)，又名ANKRD26相关的血小板减少症(ANKRD26-related thrombocytopenia)，是一个最近被发现的常染色体显性遗传性血小板减少症，多数患儿的血小板中度减少，个别的低于10×109/L。出血倾向轻或无，血小板体积正常，外形和功能没有明显缺陷。骨髓检测显示有明显的巨核细胞发育不良，核分叶少[13，14]。另外一个重要的临床特征是该疾病与血细胞恶变相关，尤其是急性髓性白血病。其病因是ANKRD26基因的突变，该基因位于10p12[13]，编码的蛋白质大部分表达于肿瘤细胞[15]，具体功能不详。

3.5 伴急性髓性白血病倾向的家族性血小板减少

伴急性髓性白血病倾向的家族性血小板减少(familial platelet disorder with predisposition to acute myeloid leukemia,FPD/AML) (OMIM 601399)是一个常染色体显性遗传病，临床特点是血小板大小正常，血小板中度减少，由于患儿存在血小板功能障碍，因此出血倾向严重。最为重要的是，超过40%的患儿会发生血液系统恶变，如骨髓异常增生综合征或急性髓性白血病。FPD/AML与RUNX1基因的突变相关[16]，该基因编码一个肿瘤抑制因子。

4 大血小板的血小板减少症

4.1 假性血管性血友病和血管性血友病2B型

假性血管性血友病(pseudo-von Willebrand disease,VWD)(OMIM 177820)是常染色体显性遗传，由GPIBA基因突变引起，该突变可能引起了糖蛋白的构像改变，诱导了失活的血管性血友病因子(von Willebrand factor,VWF)分子的相互作用[17]，使得血小板异常结合于VWF，并且自发聚集。当血小板被从循环中移除后，引起了血小板减少和血浆VWF的减少。患儿血小板减少和出血倾向轻，但在怀孕、感染或其他应激状态下，内皮细胞被刺激释放VWF，后者粘附于血小板，导致血小板减少和出血情况恶化。确诊需要进行DNA测序。治疗是支持性的，包括输注VWF-VIII血浆、血小板、抗纤溶剂等。

血管性血友病2B型(von Willebrand disease type 2B,VWD 2B)(OMIM 613554)表现为常染色体显性遗传的血小板减少，由VWF突变引起[18]，使得VWF自发地结合于血小板表面的GPIb受体，导致血小板和VWF过快被清除，引起VWF多聚体缺乏和血小板减少。VWD 2B的发病率是VWD的3倍[18]，血浆中大的VWF聚合体的选择性丢失可以用来鉴别VWD 2B和VWD。

4.2 MYH9相关性疾病

MYH9相关性疾病(MYH9-related disorder,MYH9-RD) (OMIM 160775)是常染色体显性遗传病，由四种疾病构成：May-Hegglin anomaly (MHA)、Sebastian platelet syndrome (SBS)、Fechtner syndrome (FTNS)和Epstein syndrome (EPTS)，均由非肌肉肌球蛋白重链9的基因突变所致(Non-muscle myosin heavy chain 9,MYH9)[19]。MYH9基因位于22q12.3，编码的蛋白质参与细胞骨架的功能及细胞形态的维持[20]。

MYH9-RD是遗传性血小板减少中最常见的，临床表现为大血小板的血小板减少，血涂片可见大于红细胞的巨大血小板[21]。在42-84%的MYH9-RD患儿，外周血涂片中性粒细胞内可以见到浅蓝色的圆形的、卵形或者纺锤形的D?hle样包涵体[22]，具有诊断意义。肾脏损害较常见，常在30岁以前出现蛋白尿，大约三分之二会发展成肾衰[23]。感音性耳聋是最常见的血液系统外症状，见于60%的患者[24]，早老性白内障见于于16%的患者[25]。

诊断依赖于患儿临床上表现为先天性巨大血小板的血小板减少症，中性粒细胞内如果检测到MYH9免疫荧光聚集体，可以确诊[26]。

Eltrombopag是一种口服的TPO受体激动剂，应用该药治疗血小板少于50×109/L的MYH9-RD患者3-6周后，血小板数量有所提升，其中部分升至100×109/L以上。更重要的是，那些血小板计数增加不明显的患者的出血倾向也有改善[2]。

4.3 灰血小板综合征

灰血小板综合征(grey platelet syndrome,GPS) (OMIM 139090)在1971年被首次描述[27]，常见的遗传类型是常染色体隐性遗传，但也确实有呈现显性遗传者[28]。由于血小板不能储存α-颗粒蛋白，外周血涂片上可见到苍白的大血小板，电镜下证实血小板内缺乏α颗粒[28]。患儿表现为轻重不等的血小板减少和出血倾向，多数患儿表现为骨髓纤维化、脾肿大和血清高维生素B12。随着时间推移，血小板减少和骨髓纤维化逐渐恶化[29]。连锁分析将GPS的基因定位于3p21.1- 3p22.1，三个独立的家系鉴定了NBEAL2 (neurobeachin-like2)的突变为常染色体隐性型的病因[30-32]，该蛋白参与囊泡运输，其具体功能尚不清楚。

4.4 Bernard-Soulier 综合征

Bernard-Soulier 综合征 (Bernard-Soulier syndrome,BSS) (OMIM 231200)是最早被描述的血小板减少症之一，其经典的隐性型-双等位基因型表现为严重出血；而其显性型-单等位基因型则症状轻微。BSS的患儿血小板表面缺乏GPIb，GPIb由4个亚单位构成，由4个单独基因编码，即GPIBA、GPIBB、GP5和GP9。

双等位基因型的患儿表现为中度血小板减少，由于血小板不能粘附到受损血管的内皮下膜上，导致患儿有严重的出血倾向，外周血涂片中可见到多个巨大血小板[33]。血小板的GPIb/IX/V复合物明显减少，杂合的家庭成员通常无症状，血小板计数正常，但他们可能有轻度增大的血小板。超过50个的不同的GP1BA、GP1BB和GP9基因的突变已经被报道，多数为纯和型[34]。

单等位基因型的患儿血小板常轻度减少，出血倾向轻，患儿的血小板GPIb/IX/V复合物减少50%以上[35-36]。

BSS的诊断可以用流式细胞仪检测血小板表面的GPIb，或者进行血小板集合度测定，测序是另一个确诊的方法，但不能替代功能性检测。BSS的治疗包括对出血的处理，输注血小板有效，但会导致GPIb抗体的产生，因此，输血小板仅限于有严重出血或者外科情况时。

4.5 Paris Trousseau/Jacobsen 综合征

11号染色体长臂的部分缺失引起两种相似的疾病，Paris-Trousseau血小板减少症(thrombocytopenia of Paris-Trousseau,TCPT)和Jacobsen综合征(Jacobsen syndrome,JBS)[37]，均表现为常染色体显性遗传的大血小板减少，几乎所有的患儿出生即有血小板减少，伴骨髓巨核细胞增加。许多患儿同时还有其他缺陷，包括心脏、肾脏、消化道、生殖器、中枢神经系统及骨骼异常[38，39]。婴儿期血小板减少可能很严重，但是血小板计数随着年龄增加而接近正常，外周血涂片见巨大血小板，其中部分含有一个巨大颗粒(1-2 μm)，是由α颗粒融合形成的，骨髓中小的未成熟的巨核细胞数量增加[40-42]。

TCPT和JBS的区别主要在疾病的严重程度。TCPT患儿有血小板减少，很少伴有或不伴有其他表现，而那些JBS的患儿通常有更复杂的临床表现[38,42]。发生在11号染色体长臂的缺失区域包括两个ETS转录因子基因，ETS-1和FLI1，此二者控制血小板膜糖蛋白的产生，为该病的病因[43，44]。

5 DiGeorge&velocardiofacial综合征

DiGeorge & velocardiofacial综合征统称为22q11.2缺失综合征(22q deletion syndrome,22qDS)，为常染色体隐性遗传，多数患儿是获得性的，临床表现为轻度的血小板减少和出血倾向，20%的血小板体积增大[45]，同时可能合并有多种其他畸形，包括心脏异常、口腔发育异常、认知损害、甲状旁腺发育不良、颜面发育异常及血小板减少[46]。90%以上的患儿的染色体缺失区域包括GP1BB，该基因编码GPIbβ[47]。

[1] Balduini CL,Cattaneo M,Fabris F,et al.Inherited thrombocytopenias:a proposed diagnostic algorithm from the Italian Gruppo di Studio delle Piastrine[J].Haematologica,2003,88:582.

[2]Pecci A,Gresele P,Klersy C,et al.Eltrombopag for the treatment of the inherited thrombocytopenia deriving from MYH9 mutations[J].Blood,2010,116:5832.

[3]Ouchi-Uchiyama M,Sasahara Y,Kikuchi A,et al.Analyses of genetic and clinical parameters for screening patients with inherited thrombocytopenia with small or normal-sized platelets[J].Pediatr Blood Cancer.2015,62:2082.

[4]Petersen SH,Sendel A,van der Burg M,et al.Unraveling the repertoire in?wiskott-Aldrich syndrome[J].Front Immunol，2014,5:539.

[5]Villa A,Notarangelo L,Macchi P,et al.X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene[J].Nat Genet,1995,9:414.

[6]Saqlain N,Ahmed N,Qamar U.Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia with multiple physical anomalies in a female neonate[J].J Coll Physicians Surg Pak.2014,Suppl 3:S253.

[7]Rao AA,Gourde JA,Marri P,et al.Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia:a case report of pediatric twins undergoing matched unrelated bone marrow transplantation[J].J Pediatr Hematol Oncol.2015,37:304.

[8]Ballmaier M,Germeshausen M.Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia:clinical presentation,diagnosis,and treatment[J].Semin Thromb Hemost,2011,37:673.

[9]Thompson AA,Nguyen LT.Amegakaryocytic thrombocytopenia and radio-ulnar synostosis are associated with HOXA11 mutation[J].Nat Genet,2000,26:397.

[10]Idahosa C,Berardi TR,Shkolnikov R,et al.Thrombocytopenia absent radius(TAR) syndrome:a case report and review for oral health care providers[J].Spec Care Dentist，2014,34(5):251.

[11]Geddis AE.Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia and thrombocytopenia with absent radii[J].Hematol Oncol Clin North Am,2009,23:321.

[12]Klopocki E,Schulze H,Strauss G,et al.Complex inheritance pattern resembling autosomal recessive inheritance involving a microdeletion in thrombocytopenia-absent radius syndrome[J].Am J Hum Genet,2007,80:232.

[13]Boutroux H,Petit A,Auvrignon A,et al.Childhood diagnosis of genetic thrombocytopenia with mutation in the ankyrine repeat domain 26 gene[J].Eur J Pediatr，2015,174:1399.

[14]Pippucci T,Savoia A,Perrotta S,et al.Mutations in the 5' UTR of ANKRD26,the ankirin repeat domain 26 gene,cause an autosomal-dominant form of inherited thrombocytopenia,THC2[J].Am J Hum Genet,2011,88:115.

[15]Hahn Y,Bera TK,Pastan IH,et al.Duplication and extensive remodeling shaped POTE family genes encoding proteins containing ankyrin repeat and coiled coil domains[J].Gene,2006,366:238.

[16]Glembotsky AC,Bluteau D,Espasandin YR,et al.Mechanisms underlying platelet function defect in a pedigree with familial platelet disorder with apredisposition to acute myelogenous leukemia:potential role for candidate RUNX1 targets[J].J Thromb Haemost.2014;12(5):761.

[17]Othman M.Platelet-type Von Willebrand disease:three decades in the life of a rare bleeding disorder[J].Blood Rev,2011,25:147.

[18]Hamilton A,Ozelo M,Leggo J,et al.Frequency of platelet type versus type 2B von Willebrand disease.An international registry-based study[J].Thromb Haemost,2011,105:501.

[19]Seri M,Cusano R,Gangarossa S,et al.Mutations in MYH9 result in the May-Hegglin anomaly,and Fechtner and Sebastian syndromes.The May-Heggllin/Fechtner Syndrome Consortium[J].Nat Genet,2000,26:103.

[20]Sellers JR.Myosins:a diverse superfamily[J].Biochim Biophys Acta,2000,1496:3.

[21]Savoia A,De Rocco D,Panza E,et al.Heavy chain myosin 9-related disease (MYH9 -RD):neutrophil inclusions of myosin-9 as a pathognomonic sign of the disorder[J].Thromb Haemost,2010,103:826.

[22]Balduini CL,Pecci A,Savoia A.Recent advances in the understanding and management of MYH9-related inherited thrombocytopenias[J].Br J Haematol,2011,154:161.

[23]Han KH,Lee H,Kang HG,et al.Renal manifestations of patients with MYH9-related disorders[J].Pediatr Nephrol,2011,26:549.

[24]Pecci A,Panza E,Pujol-Moix N,et al.Position of nonmuscle myosin heavy chain IIA (NMMHC-IIA) mutations predicts the natural history of MYH9-related disease[J].Hum Mutat,2008,29:409.

[25]De Rocco D,Pujol-Moix N,Pecci A,et al.Identification of the first duplication in MYH9-related disease:a hot spot for unequal crossing-over within exon 24 of the MYH9 gene[J].Eur J Med Genet,2009,52:191.

[26]Pecci A,Noris P,Invernizzi R,et al.Immunocytochemistry for the heavy chain of the non-muscle myosin IIA as a diagnostic tool for MYH9-related disorders[J].Bri J Haematol,2002,117:164.

[27]Raccuglia G.Gray platelet syndrome.A variety of qualitative platelet disorder[J].Am J Med,1971,51:818.

[28]Nurden AT,Nurden P.The gray platelet syndrome:clinical spectrum of the disease[J].Blood Rev,2007,21:21.

[29]Gunay-Aygun M,Zivony-Elboum Y,Gumruk F,et al.Gray platelet syndrome:natural history of a large patient cohort and locus assignment to chromosome 3p[J].Blood,2010,116:4990.

[30]Albers CA,Cvejic A,Favier R,et al.Exome sequencing identifies NBEAL2 as the causative gene for gray platelet syndrome[J].Nat Genet,2011,43:735.

[31]Gunay-Aygun M,Falik-Zaccai TC,Vilboux T,et al.NBEAL2 is mutated in gray platelet syndrome and is required for biogenesis of platelet alpha-granules[J].Nat Genet,2011,43:732.

[32]Kahr WH,Hinckley J,Li L,et al.Mutations in NBEAL2,encoding a BEACH protein,cause gray platelet syndrome[J].Nat Genet,2011,43:738.

[33]Lopez JA,Andrews RK,Afshar-Kharghan V,et al.Bernard-Soulier syndrome[J].Blood,1998,91:4397.

[34]Savoia A,Pastore A,De Rocco D,et al.Clinical and genetic aspects of Bernard-Soulier syndrome:searching for genotype/phenotype correlations[J].Haematologica,2011,96:417.

[35]Bragadottir G,Birgisdottir ER,Gudmundsdottir BR,et al.Clinical phenotype in heterozygote and biallelic Bernard-Soulier syndrome-A case control study.Am J Hematol，2015,90(2):149-155.

[36]Noris P,Perrotta S,Bottega R,et al.Clinical and laboratory features of 103 patients from 42 Italian families with inherited thrombocytopenia derived from the monoallelic Ala156Val mutation of GPIbalpha(Bolzano mutation)[J].Haematologica,2012,97:82.

[37]Jacobsen P,Hauge M,Henningsen K,et al.An (11;21) translocation in four generations with chromosome 11 abnormalities in the offspring.A clinical,cytogenetical,and gene marker study[J].Hum Hered,1973,23:568.

[38]Stevenson WS,Rabbolini DJ,Beutler L,et al.Paris-Trousseau thrombocytopenia is phenocopied by the autosomal recessive inheritance of a DNA-binding domain mutation in FLI1.Blood.2015,126:2027-2030.

[39]Mattina T,Perrotta CS,Grossfeld P.Jacobsen syndrome[J].Orphanet J Rare Dis,2009,4:9.

[40]Nurden AT.Qualitative disorders of platelets and megakaryocytes[J].J Thromb Haemost,2005,3:1773.

[41]Drachman JG.Inherited thrombocytopenia:when a low platelet count does not mean ITP[J].Blood,2004,103:390.

[42]Favier R,Jondeau K,Boutard P,et al.Paris-Trousseau syndrome:clinical,hematological,molecular data of ten new cases[J].Thromb Haemost,2003,90:893.

[43]Wang X,Crispino JD,Letting DL,et al.Control of megakaryocyte-specific gene expression by GATA-1 and FOG-1:role of Ets transcription factors[J].EMBO J,2002,21:5225.

[44]Eisbacher M,Holmes ML,Newton A,et al.Protein-protein interaction between Fli-1 and GATA-1 mediates synergistic expression of megakaryocyte-specific genes through cooperative DNA binding[J].Mol Cell Biol,2003,23:3427.

[45]Lawrence S,McDonald-McGinn DM,Zackai E,et al.Thrombocytopenia in patients with chromosome 22q11.2 deletion syndrome[J].J Pediatr,2003,143:277.

[46]Oskarsdottir S,Persson C,Eriksson BO,et al.Presenting phenotype in 100 children with the 22q11 deletion syndrome[J].Eur J Pediatr,2005,164:146.

[47]Vergés L,Molina O,Geán E,et al.Deletions and duplications of the 22q11.2 region in spermatozoa from DiGeorge/velocardiofacial fathers[J].Mol Cytogenet，2014,7(1):86.

1007-4287(2017)01-0169-05

本文受吉林省科技厅20130206002YY、201201042项目支持

2015-10-26)

*通讯作者