宋 瑞 阙 静

作者单位：1.河南中医药大学，2015级硕士研究生 450000 2.河南省人民医院 450000

抗凝药在射频消融房颤后预防肺栓塞的应用进展

宋 瑞1阙 静2※

作者单位：1.河南中医药大学，2015级硕士研究生 450000 2.河南省人民医院 450000

射频消融已在心房颤动(简称房颤)、阵发性室上性心动过速及某些室性心律失常的治疗上得到广泛应用，肺栓塞是射频消融术后严重和潜在致命的并发症。抗凝治疗对于肺栓塞非常重要，目前各种各样的新型抗凝药物不断出现，现就新型口服抗凝药物和低分子肝素在射频消融术房颤后预防肺栓塞的应用进展做一综述。

抗凝药 射频消融 房颤 肺栓塞

经导管射频消融术(简称射频消融)以微创、术后恢复快、疗效确切，目前已在阵发性室上性心动过速及某些室性心律失常的治疗上得到广泛应用。肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是射频电消融术后少见的并发症，一旦发生，将延迟住院时间、增加患者痛苦、增加医疗费用，有危及生命的可能[1]。经导管射频消融术是近年发展最快的治疗心律失常的新技术之一，是目前研究的热点。自1994年首次报道以来，该技术迅速发展，随着消融技术不断完善，疗效不断提升，其治疗房颤已从研究阶段转化为临床实践，并为各国指南所推荐[2]。我国在房颤射频消融方面的研究和推广几乎与国际同步，从1998年的11例/年增加至2007年2620例/年[3]，至今累计总病例数已超过2万例。

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)常发生于我国老年患者，是心血管系统常见的疾病，老年患者(65～90岁)发生肺栓塞的风险是原来的3倍，且10%的患者会在1年内复发。肺栓塞是脱落的血栓或其他物质阻塞肺动脉或其分支的病理过程,常为合并症[4]。肺血栓栓塞症就是平时所说的肺栓塞。肺栓塞的大部分栓子来至于下肢深静脉的血栓。肺栓塞和深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT) 是静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE) 的组成部分，二者联系紧密。肺栓塞的发病率较高一般为1‰～1.5‰[5]。统计数据表明，肺栓塞的全因死亡率高5%～15%[6]。抗凝治疗对于肺栓塞非常重要，目前各种各样的新型抗凝药物不断出现，现就新型口服抗凝药物和低分子肝素在射频消融术房颤后预防肺栓塞的应用进展做一综述。

1.传统抗凝药-低分子肝素

低分子肝素(LMWHs)是由肝素纯化、裂解后得到的混合物，皮下注射可以吸收完全。生物利用度可达90%，半衰期为3～5小时。血小板减少症发生率比较低约为0.1%，出血症状较少，临床上一般无需检测凝血指标。对于急性非大面积肺栓塞患者，LMWHs的安全性及有效性尤为明显[7]。低分子肝素与肝素相比，有较强的抗血栓作用，且不良反应低，并能促进血液流动，改善血液黏稠度，对血小板数量和功能影响较弱，临床应用时无需实验室连续监测，可广泛应用于临床[8]。而普通肝素有很多副作用：嗜酸性粒细胞减少、骨质疏松等。相比于普通肝素，其出血、吸收等都占有优势[9]，所以低分子肝素已经在很大程度上取代了普通肝素[10]。

2.新型口服抗凝药物

华法林临床应用的缺陷致使临床医师和患者迫切需求新型抗凝药的研发和问市，新型口服抗凝药物需要具备口服稳定、药动学和药学性质稳定、给药剂量固定、食物影响不大、不需监测[11]。近十年来出现的新型口服抗凝药物，治疗剂量固定且无需常规监测凝血功能，是抗凝的新选择[12]。直接凝血酶抑制剂和直接Xa因子抑制剂是新型抗凝药的两种类型，其代表药物分别是达比加群酯，阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班等[13]。这些新型口服抗凝药已完成多项三期临床试验，并且在美国得到批准：运用降低非瓣膜性房颤患者卒中以及全身性栓塞的风险。

2.1 直接Xa因子抑制剂

2.1.1 依度沙班：依度沙班是Xa直接抑制剂的一种，它口服吸收较快，1～1.5小时就可以达到药物峰浓度。HOKUSAI-VTE研究[14]研究结果表明，对于包括严重肺栓塞在内的VTE而言，在初始肝素治疗后，应用1次/天的依多塞班口服治疗，它的治疗效果不低于标准华法林治疗效果，并且出血事件减少较明显，但是新型口服抗凝药药物仍然需要在临床实践中进一步证实其能否可以替代华法林而作为肺栓塞长期抗凝药物[5]。

2.1.2 利伐沙班：第一个口服的Xa直接抑制剂是利伐沙班，对于游离的和与血块结合的FXa都有抑制作用，从而具有比较高效的抗凝特性。利伐沙班口服生物利用度大约是80%，口服大约4小时后就可以达到血浆峰浓度，半衰期较长为7～11小时，有效实行了三期临床试验：利伐沙班在治疗肺栓塞抗凝中的疗效和安全性。口服利伐沙班治疗症状性血栓栓塞(EINSTEIN)研究[15],结果显示，利伐沙班有效性终点不差于依诺肝素联合华法林，安全性终点两小组大致相似[16]。

2.1.3 阿哌沙班：阿哌沙班是口服Xa因子直接抑制剂，具有以下优点：可逆、新型、高选择性。该药口服生物利用度为50%，起效迅速，其终末半衰期为8～14小时。目前还没有发现阿哌沙班有肝毒性，但是临床上还不主张阿哌沙班应用于肝脏不同程度受损和肝酶或胆红素有升高的一些患者。同时相关研究发现，阿哌沙班的抗凝效应不依赖于凝血酶的存在，从而凝血酶的活性不受影响。阿哌沙班是目前唯一术后12～24小时起始给药的新型口服抗凝药[17]。术后第2天用药，此时发生术后恶心或呕吐的概率较低[18]。

2.2 直接凝血酶抑制剂

达比加群酯获得在美国上市在2010年10月19日，是继华法林之后，大约50多年来第一个在美国上市的新型口服抗凝新药物。达比加群酯具有以下优点：具有药物相互作用小、不良反应少、强效、口服、无需特殊用药监测[19]。但是与其他抗凝药相似，本产品用于抗凝治疗中也不可避免会出现出血现象，尤其在高剂量时，出血发生率更高[20]。因此，达比加群酯目前还不能替代华法林，其在临床上的应用和价值还需要不断进行评价和监测[21]。达比加群酯是新型口服抗凝药物前体，是通过人工合成的、能够很快被吸收的新型口服抗凝药物，并通过相应的酯酶转换为有活性的达比加群，通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群半衰期比较长大约是14～17小时，连续多次给药3天后血药浓度达到稳定状态，主要通过肾脏排出体外，大于80%的药物以原形通过尿液排泄。

2.3 新型口服抗凝药物与传统抗凝药物比较

2.3.1 有效性方面：有效降低肺栓塞发生率以及死亡风险。Capodanno等[22]对达比加群酯(达比加群酯110或150mg，每日2次，n=18113)[23];利伐沙班(利伐沙班20mg，每日1次，n=14264)[24]和阿哌沙班(阿哌沙班5mg，2次/天,部分患者2.5mg,2次/天，n=18206)[25]等3项研究进行了荟萃分析。结果显示，与华法林相比，新型口服抗凝药物可显著降低栓塞事件发生率及死亡率。Ruff等[26]进行的荟萃分析表明，新型口服抗凝药物较华法林减少了19%的卒中或体循环栓塞事件[27]。因此，新型口服抗凝药可以有效降低肺栓塞发生和死亡风险，较华法林有更好的获益。

2.3.2 安全性方面：Capodanno等[22]的荟萃分析显示，新型口服抗凝药与华法林相比大出血发生率相似，而消化道出血风险升高。Mitchell等[28]的荟萃分析也显示，在出血风险(包括严重出血、消化道出血、临床相关非严重出血及任意出血)与药物所致试验终止方面，阿哌沙班和华法林相比较有降低的趋势，同时比比加群酯150mg(不包括110mg)以及利伐沙班同样有优势。

3.小结

普通肝素目前在很大程度上已经被低分子肝素(LMWHs)取代[10]。低分子肝素与肝素相比，有较强的抗血栓作用，且不良反应低，并能促进血液流动，改善血液黏稠度，对血小板数量和功能影响较弱，临床应用时无需实验室连续监测，可广泛应用于临床[8]。

传统抗凝血剂的局限性已被新型口服抗凝药物解决。新型口服抗凝药物通过口服给药方式，具有很多优点：给药方式方便、起效比较迅速、药效学特征及药代动力学可预测;常规凝血功能不需监测、固定剂量在临床上可以使用，在血栓栓塞性疾病中的安全性和有效性方面都不低于华法林，在出血风险方面也不高于华法林。但到目前为止，还有许多问题仍存在争议，需要更多的循证医学数据指导制定最优的治疗方案[29]。目前以上新型抗凝口服抗凝药物虽然处在更进一步的研究开发阶段，但是目前已展示了较好的发展前景，伴随着研发的进一步深入，我们相信随着新型口服抗凝药物的进一步研发，其治疗会更加方便、价格低廉、安全，给肺血栓治疗带来新的天地。

皮下注射抗凝药物低分子肝素联合新型口服抗凝药可以预防射频消融术后肺栓塞的形成，但仍需进一步的临床研究和观察。

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Applicationofanticoagulantinthepreventionofpulmonaryembolismafterradiofrequencyablationofatrialfibrillation

(SONGRui,QUEJing.

ShoolofNursingHenanUniversityofChineseMedicineZhengzhou450000,China.)

Radiofrequency ablation has been widely used in the treatment of paroxysmal supraventricular tachycardia,atrial fibrillation and certain ventricular arrhythmias.Pulmonary embolism is a serious and potentially fatal complication of radiofrequency ablation.Anticoagulants are important for the treatment of pulmonary embolism.In recent years,a variety of new anticoagulant drugs are emerging.The new oral anticoagulant and low molecular weight heparin are applied to prevention of pulmonary embolism after radiofrequency ablation ,doing a review of the progress.

Anticoagulant drugs, Radiofrequency ablation, Pulmonary embolism, Application Progress

宋瑞(1990-)，女，2015级护理研究生，护师。

※为通讯作者

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.05.025

2017-8-7