何丽艳 何香花 庞国防 梁庆华 杨 泽 胡才友※

作者单位：1.广西壮族自治区江滨医院 神经内科 5300022.北京医院，国家老年医学中心，卫生部老年医学重点实验室 100730

阿尔茨海默病的发病机制及治疗

何丽艳1,2何香花1庞国防1梁庆华1杨 泽2胡才友1※

作者单位：1.广西壮族自治区江滨医院 神经内科 5300022.北京医院，国家老年医学中心，卫生部老年医学重点实验室 100730

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是老年人常见的神经系统变性病，是老年痴呆最常见的类型，临床特征为隐袭起病，进行性智能衰退，多伴有人格改变，病理特征为老年斑(senile plaque,SP)、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)、海马椎体细胞颗粒空泡变性及神经元缺失。阿尔茨海默病的病因及发病机制至今尚未完全阐明，故治疗也仅以对症治疗为主，因此需要探索发病机制，为治疗提供新方向，这一领域尚有许多问题亟待解决。

阿尔茨海默病 发病机制 治疗

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)通常称为老年性痴呆，是痴呆最常见的一种形式，是一种起病隐匿的中枢神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、认知障碍、人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。AD不仅使患者日常行为能力严重受损，同时也给家庭带来精神和经济上的双重压力，据世界卫生组织预计，到2050年全球痴呆患者将达到1.14亿，其中约一半为AD患者[1，2]。给全世界带来越来越沉重的社会和经济负担，但迄今为止AD的病因、发病机制尚未完全阐明，目前普遍认为AD的发生是多种因素共同作用的结果，包括遗传、环境、代谢等多种因素。因此，治疗上尚无特异性治疗方法，基于以上背景，本文将对AD的发病机制及治疗进行综述。

1.发病机制

1.1 β淀粉样酶 阿尔茨海默病与脑内β淀粉样蛋白异常沉积有关，β淀粉样蛋白的沉积是老年斑的主要形成原因，是引起AD的共同途径[3]。β淀粉样蛋白是在形成β淀粉样前体蛋白过程中形成的，是后者的一个长约42个氨基酸的短片段。β淀粉样蛋白沉积导致老年斑及慢性炎性反应的形成，β淀粉样蛋白对它周围的突触和神经元有毒性作用，可破坏突触膜，最终引起神经元功能的减退、神经细胞坏死，进而导致痴呆[4]。

1.2 tau蛋白 tau蛋白是一种微管相关蛋白(microtubule associated proteins,MAPs)，主要存在于轴突内，正常的tau蛋白为一种含磷的蛋白质，由位于17号染色体长臂(17q)的tau蛋白基因编码，长度在100kb以上，有16个外显子，其中11个参与编码tau蛋白[5]。功能为促进微管的形成和保持微管的稳定性，主要分布于大脑的额叶、颞叶、海马及内嗅区，AD患者脑中tau蛋白总量增多，主要为异常过度磷酸化的tau蛋白，tau蛋白过度磷酸化后，与微管蛋白的结合能力显著下降，丧失了促进微管组装的功能，并且与正常tau蛋白竞争结合微管蛋白，导致微管解聚，而异常过度磷酸化的tau蛋白则聚集形成神经元纤维缠结(NFTs)[6]。在神经退行性变的早期，即可出现tau蛋白异常磷酸化，导致轴突运输缺陷、突触缺失和神经炎发生，而晚期病变则表现为NFTs大量形成，正常细胞功能丧失而导致AD的发生。同时，NFTs可能屏蔽了很多重要的功能性蛋白质，使神经元功能损伤加剧，导致痴呆[7,8]。

1.3 遗传因素 阿尔茨海默病的遗传变异范围极为广泛，还有很多未知领域。目前，全基因组相关性研究已逐渐成为探索AD等复杂疾病的有效工具。多年来对AD发病机制的研究发现，遗传因素对早发性AD(EOAD)和晚发性AD(LOAD)的发生发展均起决定性作用。

与LOAD相关的主要有载脂蛋白E(APOE)基因型:载脂蛋白E的5个等位基因ε1～ε5由19号染色体编码，ApoE基因定位于19号染色体长臂即19q13.2，19号染色体上的载脂蛋白E可以促进Aβ的形成，降低Aβ清除，使乙酰胆碱合成减少，并可促进tau蛋白高度磷酸化[9]。ApoEε4基因主要与晚发性阿尔茨海默病显著相关，研究表明，载脂蛋白ε4基因与Aβ的沉积和清除均密切相关[10]，AD的患病率与人体中的APOEε4基因数量呈正相关[11]。与EOAD相关的主要有早老素1(PS1)、早老素2(PS2)，突变的PS1基因可引起tau蛋白等细胞骨架蛋白间的相互作用异常，突变的PS2基因表达产物可使Aβ产生增多，并能协助Aβ激活凋亡相关酶等发生细胞凋亡[12]。其他可能导致AD的基因还有在21号染色体的APP基因，17号染色体上的微管相关蛋白tau基因(MAPT)，定位于8号染色体的CLU基因，位于在19号染色体的线粒体外膜转移酶(TOMM)等。

1.4 胆碱能损伤 乙酰胆碱(Ach)是人类记忆的痕迹，胆碱能系统受损后，人类的学习和记忆等功能也相应下降，一些研究表明，AD患者可见胆碱能神经元丢失，且出现胆碱能缺陷[13，14]。

1.5 兴奋性氨基酸毒性假说 谷氨酸是重要的神经系统兴奋性氨基酸，正常情况下，谷氨酸与谷氨酸受体结合，参与调解多种形式的学习和记忆过程，在AD状态下，谷氨酸过量的激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，可能是由于谷氨酸的快速兴奋作用引起神经元细胞膜的去极化，氯离子、钠离子大量内流，细胞内晶体渗透压增高，水内流，致使细胞渗透性溶解，同时膜电位依赖式谷氨酸受体被激活，钙离子大量内流，使细胞内钙离子增加，导致神经元死亡[15]。

1.6 环境因素 空气污染可产生炎性因子，影响血脑屏障，启动神经免疫反应，协同刺激脑部产生炎性反应，从而导致神经功能异常及老年斑形成[16]。

1.7 金属元素 铝是多种酶的抑制剂，过量时能影响蛋白质的合成与神经递质释放，能使脑内酶的活性受到抑制，长期过量摄入的铝可进入脑内取代钙、镁离子，同氨基酸链上的谷氨酸和精氨酸的羧基结合形成谷氨酸铝盐或精氨酸铝盐的稳定复合物，沉积于大脑皮质、海马和杏仁核内等部位，激发自由基链式反应，损伤神经元和胶质细胞，进而引起痴呆[17]。如锌、钠、铜、铁等的过量和不足都可影响神经细胞的代谢平衡，进而促进痴呆的发生[18]。

1.8 免疫炎症反应 神经免疫炎症既是AD的起因又是AD导致的后果。神经免疫炎症的特征性改变为小胶质细胞过度激活分泌大量的促炎细胞因子。AD患者脑脊液及血清中促炎细胞因子水平明显升高，其中以白细胞介素(IL)-1α，IL-1β，IL-6，肿瘤坏死因子(TNF)-α为主[19]。

2.治疗

目前尚无特效治疗方法可以逆转或阻止阿尔茨海默病的病情进展，但早期在支持、对症等综合性治疗策略基础上进行针对病因的干预治疗，对延缓患者日常生活质量迅速减退仍十分重要。目前，除了胆碱酯酶抑制剂以及非竞争性N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(美金刚)外，仍无被公认用于临床的新型抗AD药物。

2.1 一般支持治疗 予扩张血管、改善脑血液供应、营养神经和抗氧化等治疗，常用的药物有银杏叶制剂、血管α受体阻滞剂、吡拉西坦等。

2.2 心理社会治疗 是对药物治疗的补充。鼓励早期患者参加各种社会活动和日常生活活动，尽量维持其生活自理能力，以延缓衰退速度，鼓励家庭和社会对患者多予照顾和帮助，进行康复治疗和训练。AD通常病程为8～10年，但个体间存在很大的差异，有些患者可存活20年或者更久，患者多死于并发症，如营养不良、继发感染、深静脉血栓形成等，因此加强护理对阿尔茨海默病患者极其重要，而且对于大多数患者来说，本病后期都需要他人看护照料。

2.3 药物治疗 目前被认可用于临床的抗AD药物主要有胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、石杉碱甲、加兰他敏)及非竞争性N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(美金刚)。

2.3.1 胆碱酯酶抑制剂：神经递质代谢障碍(乙酰胆碱的合成、运输、释放及摄取降低)在AD发病中发挥着重要作用，可直接引起AD患者记忆力及学习能力下降。因此，胆碱疗法具有重要意义，主要包括乙酰胆碱前体、胆碱受体激活剂和胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂是最常用的治疗药物，胆碱酯酶抑制剂通过抑制乙酰胆碱降解，增加乙酰胆碱在中央突触的浓度，改善神经递质的传递功能，改善AD患者症状。由于胆碱酯酶与淀粉样蛋白斑形成有关，该酶的抑制剂也会对AD患者的病理改变有影响[20，21]。目前临床上主要应用第二代胆碱酯酶抑制剂，主要有盐酸多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉丁、石杉碱甲、加兰他敏，临床实践证明第二代胆碱酯酶抑制剂能改善患者记忆和认知功能，提高患者生活质量[22]。

2.3.2 NMDA受体拮抗剂：有观点认为阿尔茨海默病的临床表现与有兴奋作用的谷氨酸不断激活中枢神经系统N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体有关。因此，调控退化的谷氨酸能神经元的突触活性有望治疗阿尔茨海默病，目前使用的美金刚是一种低亲和力的非竞争性N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，当突触中内源性谷氨酸低于正常水平时起激动剂作用，而当谷氨酸释放过量时起拮抗作用，安全性和耐受性良好，可改善患者记忆和认知功能障碍。

2.4 免疫治疗 免疫干预是治疗阿尔茨海默病的新方向之一。主要包括主动免疫及被动免疫，主动免疫主要为应用Aβ多肽疫苗刺激机体产生相应抗体，启动吞噬细胞清除抗原-抗体复合物，从而达到清除Aβ斑块的目的。被动免疫主要应用Aβ抗体治疗阿尔茨海默病，直接给阿尔茨海默病患者注射Aβ抗体，可避免老年人因免疫功能降低而影响治疗效果，同时不引起T淋巴细胞介导的免疫反应，其可控制性良好。目前研究的3个新抗体药物为LY3002813,MEDI1814与Aβantibody Fab PEG[23]，具有较好的应用前景，但目前仍无法广泛用于临床，尚需进一步研究。

2.5 抗氧化剂 代表药维生素E，通过消除活性氧或阻止其形成来阻止神经细胞的退化，可消除自由基，保护其被氧化的物质，减少过氧化脂质的生成[24],但不能改善临床症状[25]。

迄今为止AD的病因、发病机制尚未完全阐明，治疗上尚无特异性治疗方法，目前的治疗主要是尽量延缓痴呆的进一步进展，减轻精神症状等临床症状，但均不能有效遏制阿尔茨海默病的进展，即使给予治疗，患者病情仍会逐渐进展，无法逆转，因此探讨AD的发病机制，对AD患者的临床前期进行干预，延缓AD的发生值得更深入的研究。

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TreatmentandpathogenesisofAlzheimer’sdisease

(HELiyan1,2,HEXianghua1,PANGGuofang1,LIANGQinghua1,YANGZe2,HUCaiyou1.

1.GuangxiJiangbinhospital,Nanning530002;2.Beijinghospital,Beijing100730,China.)

Alzheimer’s disease (Alzheimer diseases,AD) is a common nervous system degenerative disease in the elderly,and it is the most common types of dementia.The clinical features include insidious onset,progressive mental deterioration,personality change.Pathologic characteristics as age spots (senile plaque,SP),nerve fiber entanglement (neurofibrillary tangles,NFTs),hippocampal cones particles vacuoles degeneration and loss of neurons.The etiology and pathogenesis of Alzheimer’s disease has not been fully elucidated,and symptomatic treatment is given priority to,therefore,to explore the pathogenesis,provide a new direction for treatment,and there are many problems to be solved in the area.

Alzheimer’s disease, pathogenesis, treatment

国家自然科学基金(81061120527，81370445，81472408)，卫生部公益性研究基金(201302008)，国家科技部十二五支撑计划(2012BAI10B01,2015BAI06B00)，广西自然科学基金重点项目“LOAD关联基因联合检测的效应分析及其分子机理研究”(项目编号：2014GXNSFDA118028)

※为通讯作者

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.05.002

2017-7-15