王　翯，胡肇衡，陈　玲，潘　宇

(1. 河北省保定市第一中心医院内分泌一科， 河北保定　071000； 2. 北京大学人民医院内分泌科， 北京　100044； 3. 北京昌平区医院内分泌科， 北京 102200)



·论著·

口服双膦酸盐用药史对静脉注射唑来膦酸治疗骨质疏松发热不良反应的影响

王翯1，胡肇衡2△，陈玲2，潘宇3

(1. 河北省保定市第一中心医院内分泌一科， 河北保定071000； 2. 北京大学人民医院内分泌科， 北京100044； 3. 北京昌平区医院内分泌科， 北京 102200)

目的：唑来膦酸作为一种静脉的双磷酸盐类药物已被批准用于治疗骨质疏松症，尤其是对于口服双磷酸盐不耐受或依从性差的患者，但发热等不良反应影响了该药的使用，探讨有口服双膦酸盐史对骨质疏松症患者在首次静脉滴注唑来膦酸(密固达)5mg后发热率的变化及其影响因素。方法：对在就诊的骨质疏松患者进行双能X线骨密度检查，根据世界卫生组织对骨质疏松的诊断标准，T值≤-2.5被定义为骨质疏松。对其中113例首次静脉滴注唑来膦酸治疗的骨质疏松症患者进行分析，其中有口服阿仑膦酸钠史者35例，记为A组，无口服阿仑膦酸钠史者78例，记为B组。比较治疗前口服双膦酸盐治疗时间与治疗后发热发生率的关系及静脉滴注唑来膦酸后发热的影响因素。结果：35例有口服阿仑膦酸钠史者中，无高热，2例有中低度发热反应(5.71%)。78例无双膦酸盐用药史者中，33人出现发热(42.3%)，其中低热15人、中度热14人、高热4人，卡方检验两组差异有统计学意义(P=0.002)，另外，对在门诊与病房接受静脉滴注唑来膦酸患者发热情况进行分析，用药地点对发热发生率无影响。二元Logistic回归分析显示口服双磷酸盐用药史是发热的保护性因素，既往口服双膦酸盐每增加1个月，首次静脉滴注唑来膦酸的发热风险减少23.1%。结论：既往有口服含氮双膦酸盐阿仑膦酸钠用药史者，在首次接受静脉滴注唑来膦酸5mg治疗时，可显著减少急性炎性的发热反应发生率，即口服含氮双膦酸盐阿仑膦酸钠用药史是首次接受静脉滴注唑来膦酸发热不良反应的保护性因素。

双膦酸盐类；骨质疏松症；唑来膦酸；发热

双膦酸盐是抗骨质疏松治疗最主要的一类药物，每年一次唑来膦酸5mg静脉滴注为骨质疏松症治疗提供了一种简单有效手段，尤其是口服双膦酸盐不耐受，或不能规律服药依从性差的患者[1],但唑来膦酸注射液的主要毒副作用(如发热、乏力、肌肉关节疼等症状)影响了该药的使用。研究表明[2-3]，首次静脉滴注唑来膦酸注射液后发热发生率为15%～30%，第2次下降至2%～4%，第3次则不足1%，既往有静脉滴注唑来膦酸用药史可以明显减少后续治疗的发热反应，那么有过口服双膦酸盐用药史是否也能减轻注射唑来膦酸的发热反应，本文对河北省保定市第一中医院一组首次静脉滴注唑来膦酸治疗的骨质疏松症患者资料进行回顾性研究。

1　资料与方法

1.1对象

选择保定市第一中心医院2012年10月至2014年2月门诊或病房首次接受唑来膦酸(密固达)5mg注射液治疗的骨质疏松症患者，有完整的病历资料和随访记录者113例，其中57人在门诊治疗，56人住院治疗。113例观察对象，年龄39～87岁，平均68±10岁，男性17例，女性96例。有口服阿仑膦酸钠史者35例(阿伦磷酸钠10mg每日或70mg每周)， 记为A组，用药疗程3～120个月，平均29个月,余78例既往无口服或静脉双膦酸盐用药史，为对照组B组。

所有患者均经HOLOGICDelphi型DEX骨密度仪检测达到WHO骨质疏松症诊断标准，并符合唑来膦酸治疗骨质疏松证的适应证。经血肌酐和血钙检测合格及告知药物可能的不良反应。所有对象接受治疗前均已排除发热，严重肝、肾疾病和心、脑、肺等疾病。

1.2方法

治疗当日给予水化(250～500mL生理盐水静脉滴注或饮水500mL)，然后唑来膦酸注射液5mg/100mL静脉滴注,不少于15min，嘱注射日适当多饮水。记录注射前及注射后3日内腋下体温，备用对乙酰氨基酚片，如体温高于37.5℃，可酌情4～6h服用1次。

体温≥37.3 ℃视为发热，同时根据体温分为低热(37.3～38.0 ℃)、中度热(38.1～39.0 ℃)、高热(39.1～41.0 ℃)和超高热(41.0 ℃以上)。

1.3统计学分析

应用SPSS17.0软件进行分析，患者的一般资料、双膦酸盐用药史和体温数据资料组间比较采用独立样本t检验，计数资料组间比较采用卡方检验，对发热的影响因素进行Pearson相关分析和Logistic回归分析。

2　结果

2.1一般资料

A、B两组患者年龄、性别、体重指数(bodymassindex，BMI)、骨密度(bonemineraldensity，BMD)、血肌酐(serumcreatinine,Cr)、血尿酸(blooduricacid,UA)、总胆固醇(totalcholesterol,CHO)、甘油三酯(triglyceride,TG)、空腹血糖(fastingbloodglucose,FBG)、血钙(bloodcalcium,Ca)组间比较，差异均无统计学意义，两组患者具有可比性。

2.2静脉滴注唑来膦酸后发热反应的频度和程度

A组2人发热(37.5 ℃ 38.0 ℃)占5.71%，无高热；B组33人发热，发热率42.3%，其中高热仅4人(5.12%)，发热发生率两组比较，差异有统计学意义(P=0.002，表1)。

两组总的发热率为30.97%(35/113)，高热4人占3.5%，其中22人发热1d,11人持续2d,1人持续3d。有15人口服过对乙酰氨基酚缓释片，余未用退热药。

表1　A、B两组患者静脉滴注唑来膦酸后发热反应比较

Dataarepresentedfor2testamonggroups,2=15.201, P=0.002.

2.3在门诊或病房唑来膦酸静脉滴注治疗对发热反应的影响

以病例来源划分，在门诊或病房唑来膦酸静脉滴注治疗对发热反应组间差异无统计学意义(P=0.435，表2)。

表2　门诊与病房静脉滴注唑来膦酸后发热反应比较

Dataarepresentedfor2testamonggroups,2=2.73, P=0.435.

2.4唑来膦酸静脉滴注发热反应的影响因素分析

对BMI、曾口服双膦酸盐月数、年龄、性别、FBG、TG、CHO、CR、UA、Ca等与治疗后发热程度进行Pearson相关分析，结果口服双膦酸盐月数与发热程度呈显著负相关(r=-0.228，P=0.015)，余参数均与发热无相关关系。

以发热为应变量，以上述各参数变量为自变量进行二因素Logistic回归分析，在P<0.05水平时只有口服双膦酸盐月数进入方程，P=0.046，为独立影响因素,并显示既往口服双膦酸盐每增加1个月，可使静脉滴注唑来膦酸后的发热风险减少 23.1%。

3　讨论

目前双膦酸盐为一线抗骨质疏松治疗用药，第二代和第三代均为含氮双膦酸盐，作用靶点是直接抑制法尼基焦磷酸(farnesylpyrophosphate，FPP)合成酶，使甲羟戊酸途径不能合成FPP和双香叶基焦磷酸(pyrophosphate，GGPP)， 限制了破骨细胞结构蛋白合成，使得破骨细胞丧失功能而最终凋亡。含有双氮杂环的唑来膦酸是第三代双膦酸盐，比第二代含氮双膦酸盐有更强的法尼基焦磷酸合成酶的抑制作用，是阿仑膦酸钠的25～114倍,帕米膦酸的100～850倍[4-5]，具有更强抗骨质疏松治疗作用。唑来膦酸经静脉给药，强效地抑制法尼基焦磷酸合成酶，有力地抑制了破骨细胞的活性，同时也使得其上游的香叶基焦磷酸和二甲基丙烯焦磷酸酯急剧堆积，并与Vγ9Vδ2T细胞受体结合，激活T细胞并增殖，释放肿瘤坏死因子α及白细胞介素-6,激发炎症反应[6-7]。表现为发热、肌肉疼痛等急性毒副作用，随着时间推移，上述物质被快速清除，毒副作用消失。

尽管唑来膦酸存在发热、肌肉疼痛的毒副作用，但由于其强效的抗骨质疏松作用和1年仅1次的高依从性，唑来膦酸5mg注射剂仍被美国食品药品监督管理局和我国国家食品药品监督管理总局批准用于骨质疏松症的治疗。唑来膦酸再次使用时发热反应明显减少，是由于T细胞对反复刺激的记忆效应，对因法尼基焦磷酸合成酶抑制引发的药物毒副作用明显减少，有利于进一步改善患者的依从性而增加长期疗效。本研究A组曾口服阿仑膦酸钠，也是含氮双膦酸盐，作用机制与唑来膦酸相似[8]，只是对法尼基焦磷酸合成酶的抑制要弱，而且口服制剂的吸收利用度很小，故其发热毒副作用不明显，但经过一段较长时间的口服治疗后，依然会不断地在骨组织吸附蓄积，有类似唑来膦酸治疗的类同效应，使这些患者即使首次接受唑来膦酸静脉滴注也不会发生显著的急性炎性反应。从本研究Logistic回归方程可以预测每增加口服双膦酸盐1个月，便可使初次静脉滴注唑来膦酸的发热风险降低23.1%。

因担心唑来膦酸的高热反应，临床医师通常建议患者住院治疗，为此本研究也观察了门诊与病房使用唑来膦酸滴注的毒副作用，两组间发热比例差异无统计学意义，所以本组骨质疏松患者大部分于门诊进行唑来膦酸静脉滴注治疗，可减轻患者负担，方便治疗。本组观察病例首次静脉滴注唑来膦酸后总的发热率为30.97%，与国内外报道基本一致[1]。发热多为1～2d的低热和中度热，即使在B组高热发生率仅为5%。只要符合药物适应证，不是衰竭的患者，补充足够水分，备好解热镇痛药，给予静脉滴注唑来膦酸治疗大部分患者是可以耐受的。对于既往有双膦酸盐用药史，不论是静脉还是口服制剂均可以明显减少再次使用静脉唑来膦酸的发热等毒副作用，为更多需要双膦酸盐治疗的骨质疏松症患者提供方便。

[1]RuzaI,MirfakhraeeS,OrwollE,etal.Clinicalexperiencewithintravenouszoledronicacidinthetreatmentofmaleosteoporosis:evidenceandopinions.TherAdvMusculoskeletDis， 2013， 5(4): 182-198．

[2]BlackDM,DelmasPD,EastellR,etal.Horizonpivotalfracturetrail.Once-yearlyzoledronicacidfortreatmentofpostmenopausalosteoporosis[J].NEnglJMed, 2007, 356(18): 1809-1822．

[3]ReidIR,GambleGD,MesenbrinkP,etal.Characterizationofandriskfactorsfortheacute-phaseresponseafterzoledronicacid[J].JClinEndocrinolMetab, 2010, 95(9): 4380-4387.

[4]GreenJR,MüllerK,JaeggiKA.PreclinicalpharmacologyofCGP42′446,anew,potent,eterocyclicbisphosphonatecompound[J].JBoneMinerRes, 1994, 9(5): 745-751.

[5]DunfordJE,ThompsonK,CoxonFP,etal.Structure-activityrelationshipsforinhibitionoffarnesyldiphosphatesynthasein vitroandinhibitionofboneresorptionin vivobynitrogen-containingbisphosphonates[J].JPharmacolExpTher, 2001, 296(2): 235-242.

[6]DicuonzoG,VincenziB,SantiniD,etal.FeverafterzoledronicacidadministrationisduetoincreaseinTNF-alphaandIL-6[J].JInterferonCytokineRes, 2003, 23(11): 649-654.

[7]StrampelW,EmkeyR,CivitelliR.Safetyconsiderationswithbisphosphonatesforthetreatmentofosteoporosis[J].DrugSaf, 2007, 30(9): 755-763.

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(2015-11-21收稿)

(本文编辑：王蕾)

Influenceofhistoryoforalbisphosphonatesontheincidencerateoffeverafterintravenousinjectionofzoledronicacidinpatientswithosteoporosis

WANGHe1,HUZhao-heng2△,CHENLing2，PANYu3

(1.theFirstDepartmentofEndocrinologyandMetabolism,theFirstCentralHospitalofBaoding,Baoding071000,Hebei,China； 2.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,PekingUniversityPeople’sHospital,Beijing100044,China; 3.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,ChangpingHospital,Beijing102200,China)

Objective：Toinvestigatetheprevalenceoffeverafterintravenousinjectionofforthefirsttimeinosteoporoticpatientswhohaveorhaven’ttakenbisphosphonatesorally.Methods:Bonemineraldensitymeasurementwasconductedoftheosteoporoticpatientsusingdual-energyX-rayabsorptiometrymethod,andaccordingtotheWHOdiagnosticcriteriaforosteoporosis,thepatientwhoseTscorewaslessthan-2.5wasdefinedasosteoporosis.Thedataof113osteoporoticpatientswhoreceivedintravenousinjectionofzoledronicacidinourhospitalforthefirsttimewereusedforanalysis.Amongthem, 35whohadthehistoryoforalbisphosphonatesweredefinedasgroupA,and78whodidn’thavethehistoryoforalbisphosphonatesweredefinedasgroupB(controlgroup).Moreover,wealsocomparedtheprevalencesoffeverbetweenthepatients.Pearsonchi-squaretestwasusedtoinvestigatetheassociationbetweenoralbisphosphonatestherapyandprevalenceoffever,andbinarylogisticregressionwasusedtoanalyzetheimpactfactorsoffeverafterintravenousinjectionofzoledronicacid.Results:Amongthe35patientswhohadthehistoryoforalbisphosphonates,nobodyhadhighfever,and2patientshadlowormo-deratedegreeoffever(5.71%).Amongthe78patientswhodidn’thavethehistoryoforalbisphosphonates, 33patientshadfever(42.3%), 15withlowfever,and14withmoderatedegreeoffever,and4withhighfever.Pearsonchi-squaretestshowedthattheprevalenceoffeverbetweengroupAandgroupBhadsignificantdifference,andthatdifferencesofprevalenceoffeverbetweentheoutpatientsandtheinpatientswasnotstatisticallysignificant.BinaryLogisticregressionanalysisshowedthatoralbisphosphonatesmedicationhistorywasaprotectivefactoroffever,andwiththeincreasingofpreviousoralbisphosphonatesforonemonth,therewasareductionoffeverfor23.1%.Conclusion:Patientswhohavethehistoryoforalnitrogenousbisphosphonatesalendronatehaveasignificantreductioninprevalenceoffeverafterintravenousinjectionofzoledronicacidforthefirsttime.Thatis,oralnitrogenousbisphosphonatesalendronatehistoryisaprotectivefactoroffeverforpatientswithintravenousinjectionofzoledronicacidforthefirsttime.

Bisphosphonates；Osteoporosis;Zoledronicacid;Fever

R59

A

1671-167X(2016)04-0680-03

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.04.022

△Correspondingauthor’se-mail,huzhaoheng@sina.com

网络出版时间：2016-7-413：17：55网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160704.1317.018.html